Luận án Nghiên cứu xây dựng phương pháp phân tích phát hiện thuốc giả bằng phổ raman

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
ĐẶNG THỊ NGỌC LAN 
NGHIÊN CỨU XÂY DƯṆG PHƯƠNG 
PHÁP PHÂN TÍCH PHÁT HIỆN THUỐC 
GIẢ BẰNG PHỔ RAMAN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
HÀ NỘI, NĂM 2017 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
ĐẶNG THỊ NGỌC LAN 
NGHIÊN CỨU XÂY DƯṆG PHƯƠNG 
PHÁP PHÂN TÍCH PHÁT HIỆN THUỐC 
GIẢ BẰNG PHỔ RAMAN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
CHUYÊN NGÀNH: Kiểm nghiệm thuốc và độc chất 
MÃ SỐ: 62720410 
Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Thái Nguyễn Hùng Thu 
 PGS.TS. Đoàn Cao Sơn 
HÀ NỘI, NĂM 2017 
i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới 
sự hướng dẫn của GS.TS. Thái Nguyễn Hùng Thu và PGS.TS. 
Đoàn Cao Sơn. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực 
và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. 
Tác giả luận án 
Đặng Thị Ngọc Lan 
ii 
LỜI CẢM ƠN 
Sau thời gian học tập và nghiên cứu thực hiện luận án, dưới sự hướng dẫn 
của GS.TS. Thái Nguyễn Hùng Thu và PGS.TS. Đoàn Cao Sơn, tôi xin 
bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: 
GS.TS. Thái Nguyễn Hùng Thu, Trưởng chuyên ngành Kiểm Nghiệm 
thuốc và độc chất – trường Đại học Dược Hà Nội và PGS.TS. Đoàn Cao 
Sơn, Viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, là hai thầy đã tận 
tình hướng dẫn, định hướng, giúp đỡ và truyền dạy cho tôi những kiến thức 
quý báu để tôi hoàn thành luận án. 
Đề tài Nghi ̣ điṇh thư của Viêṇ Kiểm nghiêṃ thuốc trung ương và Hôị 
đồng Dươc̣ điển Hoa Kỳ đa ̃ cho tôi cơ hôị đươc̣ tiếp câṇ và triển khai ky ̃
thuâṭ phân tích mới vào Viêṭ Nam. 
Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học và các phòng ban trong trường 
Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi tham gia học tập và 
hoàn thành luận án đúng thời hạn. 
Các thầy, cô, anh, chị, em Bộ môn Hóa phân tích – Độc chất trường 
Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập và 
nghiên cứu khoa học. 
PGS.TS. Trần Việt Hùng, ThS. Bùi Việt Phương, DS. Bùi Văn Trung 
và các anh chị em Khoa kiểm nghiệm nguyên liệu và Khoa Vật lý – Viện 
kiểm nghiệm thuốc trung ương đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình 
thực hiện luận án. 
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè đã quan 
tâm, động viên và chia sẻ với tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện 
luận án. 
 Tác giả luận án 
 Đặng Thị Ngọc Lan 
iii 
MỤC LỤC 
Lời cam đoan .........................................................................................................................i 
Lời cảm ơn .......................................................................................................................... ii 
Mục lục ............................................................................................................................... iii 
Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt ................................................................................... vii 
Danh mục các bảng, biểu ....................................................................................................ix 
Danh mục các hình vẽ, đồ thị ........................................................................................... xiii 
ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................................... 1 
Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................................. 3 
1.1. TÌNH HÌNH THUỐC GIẢ TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM .............................. 3 
1.1.1. Tình hình thuốc giả trên thế giới ................................................................................ 3 
1.1.2. Tình hình thuốc giả ở Việt Nam ................................................................................ 7 
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ ................................................. 10 
1.2.1. Nguyên tắc chung ..................................................................................................... 10 
1.2.2. Quang phổ cận hồng ngoại ....................................................................................... 12 
1.2.3. Quang phổ nhiễu xạ tia X ........................................................................................ 15 
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP PHỔ RAMAN ................................................. 18 
1.3.1. Lịch sử phát triển của quang phổ Raman ................................................................. 18 
1.3.2. Nguyên lý cơ bản của phổ Raman ........................................................................... 19 
1.3.3. Cấu tạo của thiết bị quang phổ Raman .................................................................... 23 
1.3.4. Ưu điểm của phương pháp quang phổ Raman ......................................................... 30 
1.3.5. Nhươc̣ điểm và các yếu tố ảnh hưởng trong quá trình đo phổ ................................. 31 
1.3.4. Ứng duṇg của quang phổ Raman trong ngành Dươc̣ ............................................... 32 
1.4. MỘT SỐ NHÓM THUỐC HAY BỊ LÀM GIẢ ......................................................... 36 
1.4.1. Thuốc chống lao ....................................................................................................... 36 
1.4.2. Thuốc điều trị sốt rét ................................................................................................ 37 
1.4.3. Thuốc chống virus .................................................................................................... 37 
iv 
1.4.4. Nhóm giảm đau chống viêm phi steroid (NSAID) .................................................. 38 
1.4.5. Thuốc ức chế PDE-5 ................................................................................................ 39 
1.4.6. Các kháng sinh ......................................................................................................... 39 
1.4.7. Tình hình nghiên cứu về thuốc giả của 10 dươc̣ ... . A., Saleem R., Nelofar A., Khan 
S. T., Sherazi S. T. H. (2013), "Application of attenuated total reflectance 
Fourier transform infrared spectroscopy for determination of cefixime in oral 
pharmaceutical formulations", Spectrochimica Acta Part A: Molecular and 
Biomolecular Spectroscopy, 115(2013), 51-56. 
55. Krakowska B., Custers D., Deconinck E., Daszykowski M. (2016), 
"Chemometrics and the identification of counterfeit medicines – a review", 
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 1 – 36. 
56. Kwok K., Taylor L. S. (2012), "Analysis of counterfeit Cialis(R) tablets 
using Raman microscopy and multivariate curve resolution", Journal of 
Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 66, 126-135. 
57. Lawson L. S., Rodriguez J. D. (2016), "The Raman Barcode for Counterfeit 
Drug Product Detection", Analytical Chemistry, 4(2016), 2-26. 
58. Lewis I. R., Edwards H. G. M. (2001), Handbook of Raman Spectroscopy, 
Marcel Dekker, 19-25, 586-601. 
59. Li L., Zang H., Li J., Chen D., Li T., Wang F. (2014), "Identification of 
anisodamine tablets by Raman and near-infrared spectroscopy with 
chemometrics", Spectrochim Acta A: Molecular and Biomolecular 
Spectroscopy, 127, 91-97. 
60. Li Y., Du G., Cai W., Shao X. (2011), "Classification and quantitative 
analysis of Azithromycin tablets by Raman spectroscopy and chemometrics", 
American Journal of analytical chemistry, 2, 135-141. 
61. Loethen Y. L., Rodriguez J. D. (2015), "Field-Deployable Raman Anti-
Counterfeit Screening of Tamiflu Capsules", American Journal of Analytical 
Chemistry, 6, 559-568. 
62. Lopes M. B., Wolff J. C., Dias J. M. B., Figueiredo M. A.T. (2009), 
"Determination of the composition of counterfeit HeptodinTM tablets by near 
infrared chemical imaging and classical least squares estimation", Analytica 
Chimica Acta, 641, 46-51. 
63. Luypaert J., Massart D.L., Heyden Y. V. (2007), "Near-infrared 
spectroscopy applications in pharmaceutical analysis", Talanta, 72, 865-883. 
64. Macleod N. A., Matousek P. (2008), "Emerging Non-invasive Raman 
methods in process control and forensic applications", Pharmaceutical 
Research, 25(10), 2205-2215. 
65. Mazurek S., Szostak R. (2006), "Quantitative determination of captopril and 
prednisolone in tablets by FT-Raman spectroscopy", Journal of 
Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 40(5), 1225-1230. 
66. Mbinze J. K., Sacre P. Y., Yemoa A., et al (2015), "Development, validation 
and comparison of NIR and Raman methods for the identification and assay 
of poor-quality oral quinine drops", Journal of Pharmaceutical and 
Biomedical Analysis, 111, 21-27. 
67. McCreery R. L. (2000), Raman Spectroscopy for Chemical Analysis, John 
Wiley & Sons, 15-40. 
68. Newton P. N., Fernández F. M., Plancon A., et al (2008), "A Collaborative 
Epidemiological Investigation into the Criminal Fake Artesunate Trade in 
South East Asia", Plos medicine, 5(2), 0209-0219. 
69. Nguyen Thi Anh Huong, Pham Thi Ngoc Mai, Doan Thi Tuoi, Ta Thi Thao, 
Sáiz Jorge, Nguyen Thi Quynh Hoa, Hauser Peter C., Mai Thanh Duc 
(2014), "Simple semi-automated portable capillary electrophoresis 
instrument with contactless conductivity detection for the determination of β-
agonists in pharmaceutical and pig-feed samples", Journal of 
Chromatography A, 1360, 305-311. 
70. Niemczyk T. M., Lopez M. M. D., Allen F. S. (1998), "Quantitative 
Determination of Bucindolol Concentration in Intact Gel Capsules Using 
Raman Spectroscopy", Analytical chemistry, 70(13), 2762-2765. 
71. Nuhu A. A. (2011), "Recent analytical approaches to counterfeit drug 
detection", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 01(05), 06-13. 
72. Okumura T., Otsuka M. (2005), "Evaluation of the microcrystallinity of a 
drug substance, indomethacin, in a pharmaceutical model tablet by 
chemometric FT-Raman spectroscopy", Pharmaceutical Research, 22(8), 
1350-1357. 
73. Olds W. J., Sundarajoo S., Selby M., Cletus B., Fredericks P. M., Izake E. L. 
(2012), "Noninvasive, quantitative analysis of drug mixtures in containers 
using spatially offset Raman spectroscopy (SORS) and multivariate 
statistical analysis", Applied Spectroscopy, 66(5), 530-537. 
74. Olsen B. A., Borer M. W., Perry F. M., Forbes R. A. (2002), "Screening for 
Counterfeit Drugs Using Near-Infrared Spectroscopy", Pharmaceutical 
Technology, June 2002, 62-71. 
75. Peinder P., Vredenbregt M. J., Visser T., Kaste D. (2008), "Detection of 
Lipitor® counterfeits: A comparison of NIR and Raman spectroscopy in 
combination with chemometrics", Journal of Pharmaceutical and 
Biomedical Analysis, 47, 688-694. 
76. Pelletier M. J. (2003), "Quantitative Analysis Using Raman Spectrometry", 
Applied Spectroscopy, 57(1), 20A-42A. 
77. Pereira B. G., Soares C. D. V., Righi A., Pinheiro M. V. B., Flores M. Z. S., 
Bezerra E. M., Freire V. N., Lemos V., Caetano E. W. S., Cavada B. S. 
(2007), "Identification of lamivudine conformers Raman scattering 
measurements and quantum chemical calculations", Journal of 
pharmaceutical and biomedical analysis, 43, 1885-1889. 
78. Pratiwi D., Fawcett J. P., Gordon K. C., Rades T. (2002), "Quantitative 
analysis of polymorphic mixtures of ranitidine hydrochloride by Raman 
spectroscopy and principal components analysis.", European Journal of 
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 54(3), 337-341. 
79. Przyswa E. (2013), Counterfeit medicines and criminal organisations, 
IRCAM, 9-32. 
80. Puchert T., Lochmann D., Menezes J. C., Reich G. (2010), "Near-infrared 
chemical imaging (NIR-CI) for counterfeit drug identification—A four-stage 
concept with a novel approach of data processing (Linear Image Signature)", 
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 51, 138-145. 
81. Ranieri N., Tabernero P., Green M. D., et al (2014), "Evaluation of a new 
handheld instrument for the detection of counterfeit artesunate by visual 
fluorescence comparison", American Journal of Tropical Medicine and 
Hygiene, 91(5), 920-924. 
82. Rantanen J., Wikstro H., Rhea F. E., Taylor L. S. (2005), "Improved 
Understanding of Factors Contributing to Quantification of 
Anhydrate/Hydrate Powder Mixtures", Applied Spectroscopy, 59(7), 942-
951. 
83. Roberts S. N. C., Williams A. C., Grimsey I. M., Booth S. W. (2002), 
"Quantitative analysis of mannitol polymorphs. FT-Raman spectroscopy", 
Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 28, 1135-1147. 
84. Rodionova O. Y., Houmøller L. P., Pomerantsev A. L., Geladi P., Burger J., 
Dorofeyev V. L., Arzamastsev A. P. (2005), "NIR spectrometry for 
counterfeit drug detection: A feasibility study", Analytica Chimica Acta 549, 
151-158. 
85. Roggo Y., Degardin K., Margot P. (2010), "Identification of pharmaceutical 
tablets by Raman spectroscopy and chemometrics", Talanta, 81(3), 988-995. 
86. Sacré P. Y., Deconinck E., Saerens L., et al (2011), "Detection of counterfeit 
Viagra(R) by Raman microspectroscopy imaging and multivariate analysis", 
Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 56(2), 454-461. 
87. Sanoria A., Schuster T., Brül R. (2015), "Raman spectroscopy as a non-
destructive tool to quantify the comonomer content in ethylene/1-olefin 
copolymers", Analytical Methods, 7(12), 5245-5253. 
88. Sasic S. (2007), Pharmaceutical applications of Raman spectroscopy, John 
Wiley & Sons, 1-43. 
89. Scafi S. H. F., Pasquini C. (2001), "Identification of counterfeit drugs using 
near-infrared spectroscopy", Analyst, 126, 2218-2224. 
90. Skoulika S. G., Georgiou C. A. (2003), "Rapid, Noninvasive Quantitative 
Determination of Acyclovir in Pharmaceutical Solid Dosage Forms Through 
their Poly(vinyl chloride) Blister Package by Solid-State Fourier Transform 
Raman Spectroscopy ", Applied spectroscopy, 57(4), 407-412. 
91. Smith E., Dent G. (2005), Modern Raman Spectroscopy - a practical 
approach, John Wiley and Sons, 2-77. 
92. Spiegeleer B. D., Seghers D., Wiemec R., Schaubroeck J., Verpoort F., 
Slegers G., Vooren L. V. (2005), "Determination of the relative amounts of 
three crystal forms of a benzimidazole drug in complex finished formulations 
by FT-Raman spectroscopy", Journal of pharmaceutical and biomedical 
analysis, 39 (1-2), 275-280. 
93. Strachan C. J., Pratiwi D., Gordon K. C., Rades T. (2004), "Quantitative 
analysis of polymorphic mixtures of carbamazepine by Raman spectroscopy 
and principal components analysis", Journal of Ramam spectroscopy, 35(5), 
347-352. 
94. Strachan C. J., Rades T., Gordon K. C., Rantanen J. (2007), "Raman 
spectroscopy for quantitative anlysis pharmaceutical solids", Pharmacy and 
pharmacology, 59, 179-192. 
95. Szostak R., Mazurek S. (2002), "Quantitative determination of acetylsalicylic 
acid and acetaminophen in tablets by FT-Raman spectroscopy ", Analyst, 
127, 144-148. 
96. Szostak R., Mazurek S. (2004), "FT-Raman quantitative determination of 
ambroxol in tablets", Journal of Molecular Structure, 704(1-3), 229-233. 
97. Talaczynska A., Lewandowska K., JeliNska A., et al (2015), "Application of 
Vibrational Spectroscopy Supported by Theoretical Calculations in 
Identification of Amorphous and Crystalline Forms of Cefuroxime Axetil", 
The Scientific World Journal, 2015, 1-8. 
98. U.S Pharmacopoeia Convention 40 (2017) 
99. Vankeirsbilck T., Vercauteren A., Baeyens W., et al (2002), "Applications of 
Raman spectroscopy in pharmaceutical analysis", Trends in analytical 
chemistry, 21(12), 869-877. 
100. Vehring R. (2005), "Red-excitation dispersive Raman spectroscopy is a 
suitable technique for solid-state analysis of respirable pharmaceutical 
powders", Applied spectroscopy, 59(3), 267-391. 
101. Veij M. D. (2008), Fast detection of counterfeit drugs with Raman 
spectroscopy, Universiteit Gent, 46 – 102. 
102. Venhuis B. J., Zomer G., Vredenbregt M. J., Kaste D. (2010), "The 
identification of (−)-trans-tadalafil, tadalafil, and sildenafil in counterfeit 
Cialis® and the optical purity of tadalafil stereoisomers", Journal of 
Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 51, 723-727. 
103. Vergote G. J., Vervaet C., Remon J. P., Haemers T., Verpoort F. (2002), 
"Near-infrared FT-Raman spectroscopy as a rapid analytical tool for the 
determination of diltiazem hydrochloride in tablets", European Journal of 
Pharmaceutical Sciences, 16(1-2), 63-67. 
104. Vien D. L., Colthup N. B., Fateley W. G., Grasselli J. G. (1991), The 
Handbook of Infrared and Raman Characteristic Frequencies of Organic 
Molecules, Academic Press, USA, 312 – 422. 
105. Visser B. J., Vries S. G., Bache E. B., Gerrits J. M., Kroon D., Boersma J., 
Agnandji S. T., Vugt M. V., Grobusch M. P. (2016), "The diagnostic 
accuracy of the hand-held Raman spectrometer for the identification of anti-
malarial drugs", Malaria Journal, 1-12. 
106. Vredenbregt M. J., Tip L. B., Hoogerbrugge R., Barends D. M., Kaste D. 
(2006), "Screening suspected counterfeit Viagra® and imitations of Viagra® 
with near-infrared spectroscopy", Journal of Pharmaceutical and Biomedical 
Analysis, 40, 840-849. 
107. Vueba M. L., Pina M. E., Carvalho L. A. E. B. (2008), "Conformational 
stability of Ibuprofen: assessed by DFT calculations and optical vibrational 
spectroscopy", Journal of Pharmaceutical Science, 97(2), 845-859. 
108. Weaver A. A., Reiser H., Barstis T. L. O., Benvenuti M., Ghosh D., 
Hunckler M., Joy B., Koenig L., Raddell K., Lieberman M. (2013), "Paper 
analytical devices for fast field screening of beta lactam antibiotics and anti-
tuberculosis pharmaceuticals", Analytical Chemistry, 6, 1-9. 
109. WHO (1999), Counterfeit and Substandard Drugs in Myanmar and Viet 
Nam, Geneva, 7-8. 
110. WHO (2006), "General Information on counterfeit medicines” and 
“Combating Counterfeit Drugs: Building Effective International 
Collaboration'", WHO Drug Information, 20(2), 104-193. 
111. WHO (2013), "Mechanism to combat substandard / spurious / falsely 
labelled / falsified / counterfeit medical products", WHO Drug Information, 
27(1), 6-7. 
112. Wikström H., Kakidas C., Taylor L. S. (2009), "Determination of hydrate 
transition temperature using transformation kinetics obtained by Raman 
spectroscopy", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 49, 247-
252. 
113. Wilczynski S., Koprowski R., Fajfrowska B. B. (2016), "Directional 
reflectance analysis for identifying counterfeit drugs: Preliminary study", 
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 124, 341-346. 
114. Witkowski M. R. (2005), "The Use of Raman Spectroscopy in the Detection 
of Counterfeit and Adulterated Pharmaceutical Product", American 
Pharmaceutical Review, 1-5. 
115. Yoshida N., Khan M. H., Tabata H., Dararath E., Sovannarith T., Kiet H. B., 
Nivanna N., Akazawa M., Tsuboi H., Tanimoto T., Kimura K. (2014), "A 
cross-sectional investigation of the quality of selected medicines in 
Cambodia in 2010", BMC Pharmacology and Toxicology, 15(13), 1-8. 
116. Zhang C., Su J. (2014), "Application of near-infrared spectroscopy to the 
analysis and fast quality assessment of traditional Chinese medicinal 
products", Acta Pharmaceutica Sinica B, 4(3), 182-192. 
117. Zhang Y., Huang X., Liu W., Cheng Z., Chen C., Yin L. (2009), "Analysis of 
drugs illegally added into chinese traditional patent medicines using surface-
enhanced Raman scattering", Analytical sciences, 29, 985-990. 
118. Zhao Y., Ji N., Yin L., Wang J. (2015), "A Non-invasive Method for the 
Determination of Liquid Injectables by Raman Spectroscopy", AAPS 
PharmSciTech, 16(4), 914-921. 
119. Zoubi N. A., Koundourellis J. E., Malamataris S. (2002), "FT-IR and Raman 
spectroscopic methods for identification and quantitation of orthorhombic 
and monoclinic paracetamol in powder mixes", Journal of Pharmaceutical 
and Biomedical Analysis, 29(3), 459-467. 
Trang web: 
120.  truy câp̣ tháng 2/2017. 
121.  truy câp̣ tháng 1/2017. 
122.  truy câp̣ tháng 12/2016.