Y học thực chứng - Mô hình nghiên cứu (Study design)

Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Professor Tuan V. Nguyen
Garvan Institute of Medical Research
University of New South Wales
Sydney – Australia
Mô hình nghiên cứu
(Study design)
Hội thảo Y học Thực chứng 
Bệnh viện Hùng Vương
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nội dung
• Nghiên cứu mô tả và phân tích 
• Báo cáo trường hợp (Case series)
• Nghiên cứu thiết diện (Cross-sectional study)
• Nghiên cứu bệnh chứng (Case-control study)
• Nghiên cứu theo thời gian (Prospective cohort 
study)
• Nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên 
(Randomized controlled trials)
• Phân tích tổng hợp (Meta-analysis)
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Thuật ngữ dịch tễ học (epidemiologic jargons)
Exposure Outcome
Phơi nhiễm Hệ quả
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Trình tự của các mô hình nghiên cứu
Surveillance
Descriptive studies:
case series, cross-
sectional
Analytic studies:
Prospective cohort, 
case-control studies
Giám định
Nghiên cứu mô tả:
Ca lâm sàng, cắt ngang
Nghiên cứu phân tích:
Theo thời gian, bệnh chứng
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu mô tả 
• Mô tả đặc điểm phơi nhiễm, hệ quả lâm sàng 
trong một quần thể
• Mô tả sự phân bố của yếu tố nguy cơ và
outcomes
Trong môi trường lâm sàng
• Mô tả bệnh nhân, quần thể có nguy cơ, dịch vụ y 
tế
• Mô tả quá trình phát triển tự nhiên của bệnh 
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu phân tích
• Sử dụng phân nhóm để so sánh và đo lường mối 
tương quan giữa exposure và outcome
• Phát hiện những yếu tố xác định outcomes
Trong môi trường lâm sàng:
• Đánh giá hiệu quả lâm sàng trong thực tế
• “Cảnh giác” hậu tiếp thị (post-marketing 
surveillance)
• Làm cơ sở cho các nghiên cứu can thiệp 
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu mô tả và phân tích
• Vùng xám (Gray zones)
– Nhiều nghiên cứu mô tả cũng có thể gợi ý giả thuyết về mối 
liên hệ nhân quả
– Phần lớn nghiên cứu phân tích cũng cung cấp các chỉ số
thống kê mô tả
• Nghiên cứu phân tích rất khó có giá trị nều không có
những nghiên cứu mô tả có chất lượng cao
• Sử dụng nhóm so sánh để đo lường mối tương quan giữa 
exposure và outcome
• Nhận dạng yếu tố có liên quan đến outcomes
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Evidence pyramid
Thang giá trị khoa học của nghiên cứu
(6) Clinical Experience
Nonsystematic Clinical Observation
(5) Basic Research
Test tube, Animal, Human Physiology
(2) Individual Randomized Controlled Trial (RCT)
(1) Meta-analysis of RCTs
Systematic Review of RCTs
(3) Observational Prospective Studies
Patient-important Outcomes
(4) Cross-sectional studies, Case-control studies
V
alidity/Strength of Inference
Tim
e Spent in C
ritical A
ppraisal
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Báo cáo lâm sàng
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Một nhóm ca lâm sàng
• Thu thập nhiều ca lâm sàng
• Không có nhóm chứng 
• Mang tính mô tả
– Thường không có kiểm định thống kê (statistical 
test)
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Một nhóm ca lâm sàng
• Nhanh (ít tốn thì giờ), 
không cần nhiều công sức
– Số liệu thường có sẵn
• Có thể nhận ra bệnh mới
• Đề ra giả thuyết nhanh
• Làm cơ sở cho nghiên 
cứu phân tích
– Có thể làm cơ sở cho 
nghiên cứu bệnh chứng
• Bệnh nhân có thể
không mang tính đại 
diện 
• Không có nhóm so 
sánh hay nhóm chứng
• Dễ bị “biases”
Điểm mạnh Hạn chế
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu cắt ngang
Xác định outcome và exposure trong một quẩn thể
ngay tại một thời điểm
– Mô tả tình trạng sức khỏe của một quần thể
– Không theo dõi 
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu cắt ngang
• Thẩm định một nhóm đối tượng qua:
- Phỏng vấn trực tiếp
- Điều tra quần thể 
- Khám 
• Xác định tình trạng bệnh 
• Xác định yếu tố nguy cơ và exposure
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu cắt ngang
• Tương đối ít tốn thời 
gian 
• Ước tính chính xác tỉ
lệ hiện hành 
(prevalence) nếu chọn 
mẫu cẩn thận
• Giúp đề ra giả thuyết 
• Thẩm định outcome phụ thuộc:
– Tỉ lệ phát sinh (incidence) 
và thời gian
– Số ca bệnh có thể bị ảnh 
hưởng bởi “survival bias”
• Có thể có ít bệnh nhân
– Do tử vong và di dời nơi ở
• “Temporal relationship” giữa 
yếu tố nguy cơ và outcome 
thường khó biết 
Điểm mạnh Hạn chế
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Tỉ lệ gãy xương đốt sống ở Việt Nam
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Tỉ lệ gãy xương đốt sống ở Việt Nam
• Nghiên cứu cắt ngang
• 210 nữ, tuổi 50-85, THCM
• X-ray
• Yếu tố nguy cơ
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Tỉ lệ hiện hành và yếu tố nguy cơ gãy xương 
đốt sống, TPHCM
0
10
20
30
40
50-59 60-69 70+
Tuổi 
T
ỷ
l
ệ
(
%
)
0
10
20
30
40
50
60
Pr
ev
al
en
ce
 o
f v
er
te
br
al
 fr
ac
tu
re
 (%
)
Ag
e (
y)
Lumbar spine BMD T-score
< 7
0
> 7
0
<-2.5
>-2.5
54
25 23
15
Prevalence of vertebral 
facture
Risk factors for vertebral 
fracture
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu bệnh chứng
• Định nghĩa “Nghiên cứu bệnh chứng”:
– Nghiên cứu quan sát khởi đầu bằng một nhóm bệnh 
và một nhóm chứng, sau đó xác định tiền sử phơi 
nhiễm (history of exposure) trong nhóm bệnh và 
nhóm chứng, và so sánh tiển sử phơi nhiễm giữa 2 
nhóm.
• Đồng nghĩa: retrospective study
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu bệnh chứng
• Case – một bệnh nhân mắc bệnh cần 
nghiên cứu
• Control – người không mắc bệnh đó
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Quần thể 
với bệnh
Nhóm 
bệnh
Có 
yếu tố 
nguy cơ
Quần thể 
người không
bệnh
Nhóm 
chứng
Có 
yếu tố 
nguy cơ
Không có 
yếu tố 
nguy cơ
Không có 
yếu tố 
nguy cơ
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Lợi thế và hạn chế của nghiên cứu bệnh chứng
– Nhanh, rẻ tiền
– Rất tiện với bệnh hiếm
– Có thể xem xét nhiều 
yếu tố nguy cơ 
– Có thể xem xét mổi 
liên hệ “temporal 
relationship” giữa 
exposure và disease
• Tìm được nhóm chứng 
rất khó 
• Không thể tính tỉ lệ 
phát sinh (incidence) 
• Yếu tố phơi nhiễm có 
thể không xảy ra trước 
khi mắc bệnh 
• Dễ bị bias
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Hút thuốc là và ung thư 
Broders (1920) sao sánh 537 bệnh nhân ung thư lưỡi 
(tongue cancer) và 500 nhóm chứng (nam giới).
38.078.5Percent pipe smoking
78.680.5Pipe smoking (hút 
thuốc ống vố)
500570N
ControlsCases
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Agent Orange và ung thư tiền liệt tuyến
217Không biết
10629Không phơi nhiễm AO 
1711Có phơi nhiểm AO 
Controls
(n=142)
Prostate 
cancer
(n=47)
Phơi nhiểm AO
Phần trăm phơi nhiễm AO:
Cases: 11/47 = 23%
Controls: 17/142 = 12%
Odds phơi nhiễm AO:
Cases: 11/36 = 0.305
Controls: 0.133
Odds ratio = 0.31 / 0.133 = 2.29
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu theo thời gian
Không hút thuốc
Hút thuốc
Chia nhóm 
lúc ban đầu
Theo dõi bệnh nhân So sánh kết quả
Chọn ngẫu 
nhiên
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Loãng xương (osteoporosis) và gãy xương
1287 nữ
60+ tuổi
345 (27%)
942 (73%)
Osteoporosis
Non-
osteoporosis
Nguyen et al., JBMR 2005
Fracture:
137 (40%)
Fracture:
191 (20%)
No fx:
208 (60%)
No fx:
751 (80%)
1989 2004
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Loãng xương (osteoporosis) và gãy xương
0.20191942Không loãng xương
0.40137345Loãng xương
Tỉ lệ (%)Gãy xươngNNhóm
• Nguy cơ gãy xương trong nhóm LX: 137 / 345 = 0.40
• Nguy cơ gãy xương trong nhóm không LX: 191 / 942 = 0.20
• Relative risk: 0.40 / 0.20 = 2.0 
• Nguy cơ gãy xương ở nhóm bệnh nhân loãng xương tăng gấp 
2 lần so với nhóm không loãng xương.
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên
Randomized controlled trial - RCT
Rx
No Rx
randomize Follow-up period Compare 
outcome
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Đo lường hiệu quả trong RCT 
• Hazard exposed: hazard of disease in the 
exposed group
• Hazardcontrol: hazard of disease in the 
controls
• HR ≅ RR
controls
exposed
Hazard
Hazard
HR =
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu HORIZON 
7765 nữ
(73 tuổi) với loãng 
Xương và/hoặc 
gãy xương 
đốt sống
Zoledronate
(n=3875)
Placebo
(n=3861)
Randomization (chia 
nhóm ngẫu nhiên)
Hip fracture
N=52, 1.4%
Hip fracture
N=88, 2.5%
5-year follow-up
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Nghiên cứu HORIZON 
88 (2.5%)52 (1.4%)Gãy cổ xương đùi
456 (12.4%)308 (8.4%)Số bị gãy xương sau 3 năm
38613875Số bệnh nhân lúc ban đầu
PlaceboZoledronate
Phân tích nguy cơ gãy cổ xương đùi (hip fracture)
RR (relative risk) = 1.4 / 2.5 = 0.56
RRR (relative risk reduction) = 1 – 0.56 = 0.44
ARR (absolute risk reduction) = 0.014 – 0.025 = -0.011
NNT (number needed to treat) = 1 / 0.011 = 90
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Đo lường hiệu quả lâm sàng
Nghiên cứu 
theo thời gian 
và RCT 
(longitudinal, 
prospective)
Nghiên cứu 
bệnh chứng
Nghiên cứu 
cắt ngang
Odds ratio or 
prevalence ratio
Odds ratio
Relative risk
Hazard ratio
Odds ratio
ARR, RRR, NNT
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Phân tích tổng hợp
• Nhiều nghiên cứu khác nhau có thể cho ra kết 
quả không nhất quán 
• Nhu cầu tổng quan có hệ thống dữ liệu hiện 
hành (systematically review of all available 
evidence)
• Meta-analysis (phân tích tổng hợp): một phương 
pháp của systematic review (research 
synthesis)
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Sự phổ biến của phân tích tổng hợp 1992-2001
0
500
1000
1500
2000
2500
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Search: meta-analysis(MeSH) OR meta-analysis(tw) 
OR systematic review(tw)
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Tổng hợp bằng chứng (Karl Pearson)
Karl Pearson có lẽ là nhà nghiên 
cứu y khoa đầu tiên dùng kĩ thuật 
tổng hợp số liệu từ nhiều nghiên 
cứu (1904): “Many of the 
groups are far too small to 
allow of any definite opinion 
being formed at all, having 
regard to the size of the probable 
error involved.”
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Tổng hợp bằng chứng (Archie Cochrane)
“Cochrane Collaboration” được ra 
đời lấy tên của Archie Cochrane, 
một nhà nghiên cứu người Anh
• Năm 1979 ông viết, "It is surely a 
great criticism of our profession 
that we have not organised a 
critical summary, by specialty or 
subspecialty, adapted 
periodically, of all relevant 
randomized controlled trials”
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Mammography và ung thư vú 
• Tầm soát ung thư vú bằng mammography là một 
phương pháp phổ biến
• Tầm soát ung thư vú bằng mammography có 
giảm tử vong?
• Gotzsche & Olsen [Nordic Cochrane Centre] 
thực hiện một phân tích tổng hợp vào năm 2000 
và cập nhật hóa vào năm 2001.
• Họ ghi nhận dữ liệu từ 8 RCTs , với hơn 182,000 
nữ 
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Mammography and breast cancer
“screening for breast cancer with mammography is unjustified” 
and “any hope or claim that screening mammography with more 
modern technologies than applied in these trials will reduce 
mortality without causing too much harm will have to be tested in 
large, well-conducted randomised trials”
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Bisphosphonates and hip fracture
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Bisphosphonates and hip fracture
Relative risk
0 1 2 3 4
Liberman UA et al. 1995 Alendronate
Black DM et al. 1996 Alendronate
Harris ST et al. 1999 Risedronate*
Alendronate overall
Pols HA et al. 1999 Alendronate
Cummings SR et al. 1998 Alendronate
Risedronate overall
McClung MR et al. 2001 Risedronate**
Reginster YJ et al.2000 Risedronate*
Bisphosphonates overall
Authors Agent
McCloskey et al. 2004 Clodronate
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Ăn chay và mật độ xương 
(bone mineral density)
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Ăn chay và mật độ xương 
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Phân biệt các mô hình nghiên cứu
Xác định yếu tố nguy cơ
sau khi mắc bệnh 
Có phân nhóm so 
sánh?
Số bệnh nhân? Theo dõi theo thời gian ?
Định nghĩa 
nhóm?
Chia nhóm ngẫu 
nhiên?
Case-
control
study
Randomi-
sed
controlled
trial
(RCT)
Prospective,
non-ran-
domised
controlled
study
Cross-
sectional
study
Case series, 
cohort study
(without
control
group)
Case
report(s)
Retrospec-
tive, con-
trolled study
Có Không
Có Không
7 Yếu tố nguy 
cơ và bệnh 
cùng 1 lúc
Xác định yếu tố nguy cơ 
trước khi mắc bệnh
Dựa vào 
outcome
Dựa vào 
yếu tố 
nguy cơ
Modified from: Grimes DA, Schulz KF. An overview of clinical research: the lay of the land. Lancet 2002; 359: 57-61
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Tóm lược
• Nghiên cứu mô tả và nghiên cứu phân tích
• Giá trị khoa học: personal opinions Æ basic 
research Æ case report Æ cross-sectional 
study Æ case-control Æ prospective cohort Æ
RCT Æmeta-analysis
• Lúc nào cũng xem xét đến hạn chế!
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
THANK YOU