Tư vấn và xét nghiệm di truyền cho người có nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng di truyền

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập 2 
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol 2 
 103 
TƯ VẤN VÀ XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN CHO NGƯỜI CÓ NGUY CƠ 
UNG THƯ VÚ VÀ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG DI TRUYỀN 
PHAN THỊ HỒNG ĐỨC1 
Địa chỉ liên hệ: Phan Thị Hồng Đức 
Email: phanthihongduc@yahoo.com.vn 
Ngày nhận bài: 08/10/2020 
Ngày phản biện: 03/11/2020 
Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020 
1 TS.BS. Phó Trưởng Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM 
 Phó Trưởng Bộ môn Ung Bướu Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch 
MỞ ĐẦU 
Mặc dù hầu hết ung thư vú và buồng trứng là 
đơn lẻ, khoảng 6% ca ung thư vú và 15% ung thư 
buồng trứng gây ra do các thay đổi sinh bệnh (gây 
hại) ở các gen nhạy cảm ung thư vú 1 (BRCA1) 
hoặc (BRCA2). Các yếu tố di truyền khác chiếm tỉ lệ 
thấp trong ung thư vú và ung thư buồng trứng. 
Các cá thể nhất định với tiền căn gia đình bị 
ung thư vú hoặc buồng trứng có thể có lợi ích từ 
việc đánh giá di truyền để xác định nguy cơ của bản 
thân họ hoặc các thành viên trong gia đình cho các 
ung thư như thế hoặc có liên quan. Với các bệnh 
nhân trải qua việc xét nghiệm di truyền, đòi hỏi 
chuyên môn để đảm bảo xét nghiệm sẽ được diễn 
dịch đầy đủ và các kết quả thích hợp để giúp đỡ 
trong chẩn đoán hoặc ảnh hưởng điều trị cho bệnh 
nhân hoặc các thành viên gia đình có nguy cơ ung 
thư di truyền. 
TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ XÉT NGHIỆM 
DI TRUYỀN 
Liên quan tiền căn cá nhân hoặc gia đình. 
 Trong khi những phụ nữ không bị ảnh hưởng 
thường có các mối quan tâm về nguy cơ ung thư di 
truyền, bất cứ khi nào có thể, điều lý tưởng để bắt 
đầu xét nghiệm di truyền một thành viên gia đình có 
khả năng dương tính với thay đổi sinh bệnh, mà 
thường là một phụ nữ bị ảnh hưởng bởi ung thư vú 
hoặc ung thư buồng trứng giai đoạn sớm (bất kỳ 
tuổi). Khoảng ½ HBOC (Hereditary Breast and 
Ovarian Cancer Syndrome), xuất hiện do các thay 
đổi xuyên thấu cao của BRCA1 or BRCA2 (BRCA), 
di truyền kiểu gen trội. 
Các dữ liệu có sẵn gợi ý các cá thể với nhiều 
loại ung thư có tiềm năng là các ứng cử viên tốt cho 
xét nghiệm gen liên quan HBOC. Đó là ung thư vú 
và ung thư tụy di căn, bất kể tiền căn gia đình. Xét 
nghiệm di truyền ở những ca như vậy cũng có thể 
ảnh hưởng các chọn lựa điều trị (như người BRCA 
với ung thư vú tam âm, tiến xa có thể thích hợp cho 
điều trị ức chế polyadenosine diphosphate-ribose 
polymerase [PARP]). 
Các hướng dẫn từ NCCN, the American 
College of Medical Genetics and Genomics, và the 
National Society of Genetic Counselors cung cấp 
tiêu chuẩn chi tiết để xác định các ứng cử viên để tư 
vấn di truyền và xét nghiệm có thể cho HBOC. 
Tiêu chuẩn chính cho đánh giá nguy cơ ung thư di 
truyền và các xét nghiệm có thể gồm tiền căn cá 
nhân sau đây: 
 Ung thư vú nữ chẩn đoán lúc ≤ 50 tuổi. 
 Ung thư vú tam âm (TNBC) chẩn đoán lúc ≤ 60 
tuổi. 
 ≥2 ung thư vú nguyên phát. 
 Ung thư buồng trứng hoặc vòi trứng, hoặc ung 
thư phúc mạc nguyên phát. 
 Ung thư vú nam. 
 Bất kỳ ung thư liên quan HBOC, bất kể tuổi lúc 
chẩn đoán, và Ashkenazi (trung tâm hoặc Đông 
Âu) dòng họ Jewish. 
 Ung thư vú và 1 họ hàng có ung thư vú hoặc 
buồng trứng chẩn đoán ≤ 50 tuổi, hoặc 2 họ 
hàng ung thư vú, tiền liệt tuyến, và/ hoặc ung 
thư tụy, chẩn đoán ở bất kỳ tuổi. 
 Ung thư tiền liệt tuyến di căn, tại vùng hoặc tại 
chỗ nguy cơ cao đến rất cao 
 Thay đổi sinh bệnh BRCA xác định từ phân tích 
gen, bất kể loại bướu. 
Bệnh nhân không có tiền căn gia đình bị ung 
thư nhưng với bất kỳ tiêu chuẩn sau cũng là các ứng 
cử viên thích hợp để xét nghiệm: 
 Một thay đổi sinh bệnh học ở BRCA1 hoặc 
BRCA2 ở họ hàng sinh học. 
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập 2 
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol 2 
 104 
 Ít nhất 2 cá nhân có ung thư vú nguyên phát ở 
cùng phía của gia đình, ít nhất 1 người chẩn 
đoán ≤50 tuổi. 
 Họ hàng hàng thứ nhất hoặc thứ 2 với bất kỳ 
vấn đề sau: ung thư vú ≤45 tuổi, ung thư buồng 
trứng, ung thư vú nam, ung thu tụy, ung thư tiền 
liệt tuyến di căn hoặc ≥2 nguyên phát ung thư 
vú ở một cá thể đơn độc hoặc ở cùng 1 phía 
của gia đình với ít nhất một người chẩn đoán ≤ 
50 tuổi 
 Tiền căn gia đình có ≥3 ung thư liên quan hội 
chứng ung thư di truyền 
Những tiêu chuẩn khác cho xét nghiệm di 
truyền như, Hiệp hội các nhà phẫu thuật vú ở Hoa 
Kỳ (American Society of Breast Surgeons) khuyến 
cáo xét nghiệm di truyền nên làm cho người có tiền 
căn cá nhân bị ung thư vú, thêm vào những tiêu 
chuẩn đã có NCCN. The United States Preventive 
Services Task Force (USPSTF) khuyến cáo phụ nữ 
có tiền căn cá nhân hoặc gia đình bị ung thư vú, 
buồng trứng, vòi trứng hoặc phúc mạc hoặc có một 
dòng họ có liên quan các đột biến gene BRCA1/2 
nên được đánh giá với phương tiện đánh giá nguy 
cơ gia đình (như the Ontario Family History 
Assessment Tool, The International Breast Cancer 
Intervention Study [IBIS] instrument, hoặc phiên bản 
chính của BRCAPRO, nhưng không phải Gail). 
Những người có khả năng gia tăng nguy cơ di 
truyền dựa trên các công cụ như thế nên được tư 
vấn di truyền và, nếu thích hợp, xét nghiệm di 
truyền, trong khi những người không có chỉ định như 
trên không cần phải tư vấn hoặc xét nghiệm di 
truyền thường quy. Mặc dù không có nghiên cứu 
đánh giá tính hiệu quả của tư vấn và xét nghiệm di 
truyền trong việc giảm tần xuất và tử suất của các 
ung thư liên quan BRCA, phân tích hệ thống 14 
nghiên cứu (với khoảng 44.000 bệnh nhân) thấy 
rằng độ chính xác từ trung bình đến cao của 8 công 
cụ đánh giá nguy cơ tiên đoán sự hiện diện các thay 
đổi BRCA1/2. 
Các công thức toán học có thể nặng nề trong 
hoàn cảnh lâm sàng và do các hạn chế của việc 
đánh giá tiền căn gia đình (như tiền căn gia đình 
không rõ, cỡ gia đình nhỏ). Hơn nữa, nhiều mẫu 
đánh giá nguy cơ cho các đột biến gene nguy cơ 
cao (như BRCA1 và BRCA2) và không đánh giá các 
phenotypes ít xuyên thấm hơn, như những người có 
liên quan với các gene nguy ... ức BRCAPRO thường tiên đoán 
các nguy cơ ung thư vú trung bình đến hơi cao so 
với quần thể chung, với những người có xét nghiệm 
BRCA không đủ thông tin. Nói cách khác, các nguy 
cơ tiên đoán thường cao hơn nhiều so với các mẫu 
định lượng. 
Tiếp cận với việc quản lý nguy cơ ung thư vú 
tùy thuộc vào nguy cơ cao hoặc thấp. 
Phụ nữ có nguy cơ cao 
Phụ nữ có nguy cơ cao ung thư vú trong suốt 
cuộc đời (định nghĩa là nguy cơ ít nhất 20%) nên 
tiến hành tầm soát nhũ ảnh hàng năm, chụp MRI 
hàng năm, và khám lâm sàng mỗi 6 - 12 tháng bắt 
đầu trước 10 năm so với thành viên trong gia đình 
trẻ nhất bị ảnh hưởng và không trước 25 tuổi đối với 
MRI. Chẳng hạn như, nếu phụ nữ có một chị em gái 
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập 2 
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol 2 
 110 
bị ung thư vú chẩn đoán lúc 30 tuổi, thêm vào đó có 
tiền căn gia đình ung thư vú khác, khuyến cáo chụp 
MRI bắt đầu ở tuổi 25. Phụ nữ có nguy cơ suốt đời 
15 - 20% có thể cũng cân nhắc MRI. 
Những phụ nữ có kỳ vọng sống thêm ít nhất 
10 năm cũng có thể cân nhắc các lựa chọn giảm 
nguy cơ. Chẳng hạn như phụ nữ có nguy cơ ung thư 
vú 5 năm ít nhất 1,7% hoặc nguy cơ ung thư suốt 
đời là 20% có thể cân nhắc hóa phòng ngừa với các 
tác nhân như tamoxifen, raloxifene, hoặc một thuốc 
ức chế aromatase, làm giảm nguy cơ ung thư vú 
khoảng 50%. 
Những phụ nữ có nguy cơ rất cao bị ung thư vú 
và các kết quả xét nghiệm âm tính không đủ thông 
tin có thể muốn thảo luận về chọn lựa đoạn nhũ 
giảm nguy cơ. 
Các phụ nữ không có nguy cơ cao 
Phụ nữ có nguy cơ ung thư vú suốt đời dưới 
15% có thể được tầm soát như quần thể chung, 
hoặc có phần hơi tích cực hơn tùy thuộc vào nguy 
cơ chuyên biệt của họ. Do những hạn chế về đánh 
giá nguy cơ định lượng, tầm soát ban đầu sớm có 
thể được khuyến cáo dựa trên tiền căn gia đình. 
Tiền căn cá nhân bị ung thư vú 
Những phụ nữ có một tiền căn cá nhân bị ung 
thư vú có nguy cơ ung thư vú đối bên (contralateral 
breast cancer (CBC)) khoảng 4 - 7% trong 5 - 10 
năm đầu tiên sau chẩn đoán. Những người này với 
một tiền căn gia đình có một nguy cơ cao hơn, ngay 
cả với kết quả BRCA không đủ thông tin (âm tính). 
Các nguy cơ này ngay cả quan trọng hơn so với 
người trẻ tuổi hơn. 
Trong khi các công thức như BRCAPRO có thể 
là ước lượng chung về nguy cơ ung thư vú ở những 
phụ nữ có BRCA âm tính, những công cụ này không 
có giá trị cho việc đánh giá nguy cơ CBC. 
BRCAPRO nhằm cho bệnh nhân có ý thức về mức 
độ nguy cơ CBC. Lưu ý là, BRCAPRO hiệu chuẩn lại 
yếu tố trong tiền căn của CBC trong việc tiên đoán 
khả năng người mang đột biến BRCA. 
Với nhiều người ung thư vú sống sót có tiền 
căn gia đình bị ung thư vú, nguy cơ suốt đời phát 
triển một CBC có thể được tầm soát tăng cường với 
MRI vú thêm vào nhũ ảnh. Mặc dù một hội chuyên 
gia của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ kết luận rằng 
không đủ bằng chứng để khuyến cáo hoặc chống lại 
việc chụp MRI vú ở những người sống sót, MRI có 
thể thích hợp cho việc tầm soát những người sống 
sót có các yếu tố nguy cơ khác, như những người 
có liên quan với điều trị hoặc sinh sản hoặc tiền căn 
gia đình. Các nghiên cứu là cần thiết để xác định có 
hay không tầm soát MRI ở những người ung thư vú 
sống sót có liên quan với việc giảm tử vong. 
Như một lựa chọn theo dõi, những phụ nữ có 
nguy cơ gia tăng bị CBC có thể cân nhắc đoạn nhũ 
2 bên, với việc đoạn nhũ đối bên thực hiện ở thời 
điểm chẩn đoán hoặc sau đó. Trong khi một số 
nghiên cứu gợi ý có lợi ích sống còn từ tiến trình 
này, có khả năng có sai số chọn lựa, và các nghiên 
cứu sau đó không chứng minh được lợi ích sống 
còn cho việc đoạn nhũ đối bên dự phòng. Một lưu ý 
cũng quan trọng là, nếu những phụ nữ này nhận liệu 
pháp nội tiết hỗ trợ cho bệnh lý có thụ thể nội tiết 
dương, họ sẽ có khoảng 50% giảm nguy cơ trong 
việc phát triển một ung thư vú mới. 
Quản lý tiền căn ung thư buồng trứng 
Không có tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng 
Những phụ nữ không có tiền căn gia đình bị 
ung thư buồng trứng và các kết quả xét nghiệm di 
truyền âm tính thường được cân nhắc ở nguy cơ 
trung bình bị ung thư buồng trứng và không là ứng 
cử viện cho tầm soát ung thư buồng trứng. 
Với những người có kết quả BRCA âm tính 
(đặc biệt từ một kết quả bảng đa gene âm tính bao 
gồm các gene ung thư buồng trứng) và không có 
tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng, không 
cung cấp việc cắt buồng trứng - vòi trứng 2 bên giảm 
nguy cơ (risk-reducing bilateral salpingo-
oophorectomy (rrBSO)) ngay cả nếu có tiền căn gia 
đình mạnh về ung thư vú có hiện diện). Tuy nhiên, 
những phụ nữ hậu mãn kinh có cắt tử cung vì lý do 
lành tính có thể cân nhắc quyền rrBSO. 
Mặc dù những phụ nữ không chọn lọc với một 
tiền căn trước đó có ung thư vú được báo cáo về 
phương diện lịch sử có nguy cơ tăng nhẹ ung thư 
buồng trứng, có khả năng phần lớn nguy cơ này 
được phân phối cho các thay đổi sinh bệnh trong 
các gene nhạy cảm như BRCA. Trong những gia 
đình có ung thư vú nhưng không có ung thư buồng 
trứng hoặc hội chứng di truyền HBOC khác, dường 
như không có vẻ tăng nguy cơ ung thư buồng trứng. 
Việc đánh giá nguy cơ cho tất cả các phụ nữ 
nên xem xét đến những yếu tố nguy cơ khác liên 
quan với ung thư buồng trứng như vô sinh, các yếu 
tố sinh sản và sử dụng nội tiết. 
Tiền căn gia đình có ung thư buồng trứng 
Khi một phụ nữ có tiền căn gia đình có tiền căn 
gia đình bị ung thư buồng trứng xét nghiệm âm tính 
cho một bảng gene bao gồm các gene có liên quan 
ung thư buồng trứng, nguy cơ bị ung thư buồng 
trứng của cô ta có thể hãy còn tăng so với quần thể 
chung. Do đó, tiếp cận những phụ nữ với xét nghiệm 
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập 2 
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol 2 
 111 
di truyền âm tính và có một tiền căn gia đình bị ung 
thư buồng trứng được tóm tắt dưới đây: 
 Thảo luận việc sử dụng thuốc ngừa thai uống ở 
phụ nữ tiền mãn kinh có thể giảm có ý nghĩa 
nguy cơ ung thư buồng trứng, đặc biệt với việc 
sử dụng trong thời gian dài và bất kể tiền căn 
gia đình và/ hoặc khả năng di truyền dễ mắc 
bệnh được nhận biết. 
 Những phụ nữ có nguy cơ cao bị ung thư 
buồng trứng, đặc biệt nếu họ hậu mãn kinh và 
đã cắt tử cung vì các lý do lành tính, cũng có 
thể được cung cấp một rrBSO. 
 Hiệu quả hạn chế của việc tầm soát sẵn có của 
ung thư buồng trứng, bao gồm xét nghiệm máu 
CA 125 và siêu âm qua ngã âm đạo, và do đó 
tiếp cận này không được khuyến cáo. 
Tiếp cận này dựa trên các dữ liệu dịch tễ gợi ý 
nguy cơ gia tăng về ung thư buồng trứng trong số 
những phụ nữ có tiền căn gia đình bị ung thư buồng 
trứng. Chẳng hạn như, các nghiên cứu gợi ý rằng 
những phụ nữ có họ hàng hàng thứ nhất có ung thư 
buồng trứng có khoảng 5% nguy cơ ung thư buồng 
trứng, và 3,5% nguy cơ nếu cô ta có một họ hàng 
hàng thứ hai và 7% nguy cơ ung thư buồng trứng 
nếu cô ta có 2 họ hàng bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, 
một số trong nguy cơ này có thể do các thay đổi sinh 
bệnh trong BRCA, và với một độ rộng ít hơn, trong 
các gene khác có liên quan ung thư buồng trứng 
(như RAD51C, RAD51D, BRCA1-interacting protein 
1 [BRIP1]). Trong một nghiên cứu, họ hàng hàng thứ 
nhất của những bệnh nhân với ung thư buồng trứng 
và không có một thay đổi sinh bệnh trong BRCA có 
một nguy cơ gia tăng ung thư buồng trứng so với 
quần thể chung (relative risk [RR] 2.24, 95% CI 1.71-
2.94). Khuyến cáo những phụ nữ có xét nghiệm di 
truyền âm tính và tiền căn gia đình bị ung thư buồng 
trứng rằng nguy cơ ung thư buồng trứng của họ có 
thể gia tăng so với quần thể chung, nhưng kết hợp 
tiền căn gia đình khi đưa ra các khuyến cáo quản lý. 
TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO 
Mặc dù đa số các ung thư vú và buồng trứng là 
đơn lẻ, một số nhỏ ung thư vú và buồng trứng gây ra 
do các đột biến dòng tế bào mầm trong breast 
cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) hoặc breast 
cancer susceptibility gene (BRCA2) (BRCA). Các 
thay đổi sinh bệnh di truyền giải thích có số lượng ít 
hơn của ung thư vú và ung thư buồng trứng. 
Tiêu chuẩn chính của đánh giá nguy cơ di 
truyền bao gồm, tiền căn cá nhân ung thư vú nữ 
được chẩn đoán ≤50 tuổi, ung thư vú tam âm 
(TNBC) chẩn đoán ≤60 tuổi, hoặc tiền căn cá nhân 
hoặc gia đình bị ung thư buồng trứng hoặc ung thư 
vú nam. Bất cứ khi nào có thể, những bệnh nhân là 
các ứng cử viên cho xét nghiệm di truyền nên được 
giới thiệu đến một nhà cung cấp di truyền có chứng 
chỉ hành nghề. 
Cung cấp cho đa số các bệnh nhân có tiền căn 
đồng nhất với ung thư vú/ buồng trứng di truyền 
(hereditary breast/ ovarian cancer (HBOC)) chọn lựa 
thực hiện xét nghiệm bảng đa gene như xét nghiệm 
bước một. 
Những bệnh nhân có nguy cơ cao trước đó đã 
thực hiện xét nghiệm BRCA và ai muốn thêm xét 
nghiêm di truyền HBOC nên được tư vấn liên quan 
cơ hội họ có thể chứa một thay đổi sinh bệnh trong 
BRCA hiếm gặp không phát hiện được, thay đổi sinh 
bệnh (nếu xét nghiệm trước 2006) hoặc một thay đổi 
sinh bệnh trong gene khác, và nên được cung cấp 
xét nghiệm bảng gene thế hệ mới. 
Với những phụ nữ có kết quả xét nghiệm âm 
tính hoặc thiếu thông tin, các công thức định lượng 
có thể giúp xác định những phụ nữ với nguy cơ cao 
mắc ung thư buồng trứng trong suốt đời ít nhất 20%. 
Các phụ nữ này là ứng cử viên thích hợp cho tầm 
soát ung thư vú bằng MRI thêm vào nhũ ảnh. 
Những phụ nữ với các kết quả xét nghiệm 
di truyền âm tính không đủ thông tin mà không có 
tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng có vẻ không 
có nguy cơ gia tăng phát triển ung thư buồng trứng. 
Do đó, cắt buồng trứng - vòi trứng 2 bên không 
được chỉ định cho việc giảm nguy cơ ung thư buồng 
trứng. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al. 
Prevalence and penetrance of germline BRCA1 
and BRCA2 mutations in a population series of 
649 women with ovarian cancer. Am J Hum 
Genet 2001; 68:700. 
2. Couch FJ, Shimelis H, Hu C, et al. Associations 
Between Cancer Predisposition Testing Panel 
Genes and Breast Cancer. JAMA Oncol 2017; 
3:1190. 
3. Tung N, Lin NU, Kidd J, et al. Frequency of 
Germline Mutations in 25 Cancer Susceptibility 
Genes in a Sequential Series of Patients With 
Breast Cancer. J Clin Oncol 2016; 34:1460. 
4. Chong HK, Wang T, Lu HM, et al. The validation 
and clinical implementation of BRCAplus: a 
comprehensive high-risk breast cancer 
diagnostic assay. PLoS One 2014; 9:e97408. 
5. LaDuca H, Stuenkel AJ, Dolinsky JS, et al. 
Utilization of multigene panels in hereditary 
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập 2 
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol 2 
 112 
cancer predisposition testing: analysis of more 
than 2,000 patients. Genet Med 2014; 16:830. 
6. Tung N, Battelli C, Allen B, et al. Frequency of 
mutations in individuals with breast cancer 
referred for BRCA1 and BRCA2 testing using 
next-generation sequencing with a 25-gene 
panel. Cancer 2015; 121:25. 
7. Kurian AW, Ward KC, Howlader N, et al. Genetic 
Testing and Results in a Population-Based 
Cohort of Breast Cancer Patients and Ovarian 
Cancer Patients. J Clin Oncol 2019; 37:1305. 
8. Robson ME, Bradbury AR, Arun B, et al. 
American Society of Clinical Oncology Policy 
Statement Update: Genetic and Genomic 
Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol 
2015; 33: 3660. 
9. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic 
heterogeneity and penetrance analysis of the 
BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer 
families. The Breast Cancer Linkage 
Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62: 676. 
10. Hu C, Hart SN, Polley EC, et al. Association 
Between Inherited Germline Mutations in Cancer 
Predisposition Genes and Risk of Pancreatic 
Cancer. JAMA 2018; 319: 2401. 
11. Syngal S, Furniss CS. Germline Genetic Testing 
for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma at Time 
of Diagnosis. JAMA 2018; 319: 2383. 
12. National Comprehensive Cancer Network. 
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 
Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast 
and Ovarian. Version 2.2019. 
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls
/pdf/genetics_screening.pdf (Accessed on 
October 23, 2019). 
13. Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al. A 
practice guideline from the American College of 
Medical Genetics and Genomics and the 
National Society of Genetic Counselors: referral 
indications for cancer predisposition 
assessment. Genet Med 2015; 17:70. 
14. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA 
mutation frequency and patterns of treatment 
response in BRCA mutation-positive women with 
ovarian cancer: a report from the Australian 
Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 
30:2654. 
15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 
(NCCN Guidelines). Genetic/Familial High-risk 
Assessment: Prostate. Version 1.2018. 
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls
/pdf/prostate.pdf (Accessed on August 13, 2018). 
16. American Society of Breast Surgeons 
Consensus Guideline on Genetic Testing for 
Hereditary Breast Cancer. 
Consensus-Guideline-on-Genetic-Testing-for-
Hereditary-Breast-Cancer.pdf (Accessed on 
August 27, 2019). 
17. US Preventive Services Task Force, Owens DK, 
Davidson KW, et al. Risk Assessment, Genetic 
Counseling, and Genetic Testing for BRCA-
Related Cancer: US Preventive Services Task 
Force Recommendation Statement. JAMA 2019; 
322:652. 
18. Nelson HD, Pappas M, Cantor A, et al. Risk 
Assessment, Genetic Counseling, and Genetic 
Testing for BRCA-Related Cancer in Women: 
Updated Evidence Report and Systematic 
Review for the US Preventive Services Task 
Force. JAMA 2019; 322:666. 
19. Beitsch PD, Whitworth PW, Hughes K, et al. 
Underdiagnosis of Hereditary Breast Cancer: Are 
Genetic Testing Guidelines a Tool or an 
Obstacle? J Clin Oncol 2019; 37:453. 
20. Latham A, Srinivasan P, Kemel Y, et al. 
Microsatellite Instability Is Associated With the 
Presence of Lynch Syndrome Pan-Cancer. J 
Clin Oncol 2019; 37:286.