Vai trò của Nitric Oxide trong hơi thở ra (FeNO) trong quản lý hen

TỔNG QUAN 
THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 5 
VAI TRÒ CỦA NITRIC OXIDE TRONG HƠI THỞ 
RA (FeNO) TRONG QUẢN LÝ HEN 
Nguyễn Như Vinh* 
TÓM TẮT: 
Đo nồng độ nitric oxide trơng hơi thở ra (FeNO) 
gần đây được xem như một xét nghiệm chỉ điểm 
tình trạng viêm theo hướng tăng bạch cầu ái toan 
của đường hô hấp trong bệnh hen. Hội Lồng ngực 
Hoa kỳ (ATS) đã công nhận FeNO như là một xét 
nghiệm định lượng, không xâm lấn, đơn giản và an 
toàn để đánh giá tình trạng viêm của đường hô hấp 
và có thể áp dụng trong chẩn đoán và điều trị hen. 
Các nghiên cứu gần đây ghi nhận FeNO là một chỉ 
điểm tiên đoán tốt tình trạng đáp ứng với corticoid 
của bệnh hen và cũng là công cụ giúp đánh giá kiểm 
soát hen. Bên cạnh đó, vai trò quan trọng của FeNO 
trong quản lý hen được đề cập gần đây là giúp điều 
chỉnh thuốc điều trị (corticoid) cho bệnh nhân. Vài 
nghiên cứu cho thấy quản lý hen dựa vào FeNO 
giúp bệnh nhân hen giảm được đợt cấp nhiều hơn, 
tuân thủ điều trị tốt hơn, sử dụng lượng corticoid ít 
hơn nhưng có mức kiểm soát hen tương đương với 
điều trị hen theo hướng dẫn hiện hành. Ngoài ra, 
FeNO còn giúp tiên lượng đợt cấp xảy ra trong 
tương lai nên có vai trò trong điều trị để ngăn ngừa 
các đợt cấp nguy hiểm này. Tuy nhiên các ghi nhận 
về lợi ích của FeNO trong quản lý hen còn nhiều 
mâu thuẫn nên bài viết này trình bày các bằng 
chứng hiện tại về vai trò của FeNO trong thực hành 
quản lý hen. Dù còn nhiều điều chưa thống nhất 
nhưng FeNO vẫn được xem như là một xét nghiệm 
hứa hẹn trong xu hướng cá thể hóa các quyết định 
điều trị bệnh hen hiện nay. 
ABSTRACT: 
Fraction of exhaled nitric oxide (FeNO) has 
emerged in recent years as a potentially useful 
biomarker of eosinophilic airway inflammation in 
asthma. The American Thoracic Society published 
a comprehensive review that endorsed the use of 
FeNO as a quantitative, noninvasive, simple, and 
safe method of measuring airway inflammation and 
provides clinical guidance for diagnosis and 
management of asthma. Previous studies reported 
that FeNO is a good predictor of corticosteroid 
response and an applicable tool in asthma control 
assessment. In addition, the most promise of FeNO 
in asthma management is that it can play as a 
treatment. Some studies have shown that FeNO- 
* ThS Trung Tâm Đào Tạo BS Gia Đình – ĐHYD Tp.HCM 
Khoa Thăm dò chức năng hô hấp - BV ĐHYD Tp.HCM 
Email: nguyennhuvinh@gmail.com; ĐT: 0918141983 
based treatment guide to adjust patients’ 
medications, approach provided lower exacerbation 
rates, improvements in patients’ adherence with 
lower total dose of inhaled corticosteroid but 
comparable asthma control statuses compared to 
guidelines-based strategy in asthma management. 
Furthermore, FeNO can predict risks of future 
exacerbations or decline in lung function. Despite 
these data, concerns regarding the applicability and 
utility of FeNO in clinical practice remain. This article 
reviews the current evidence, both supportive and 
critical of FeNO measurement, in diagnosis and 
management of asthma. Although some 
unanswered questions remain, current evidence 
suggests that FeNO is potentially a valuable tool for 
improving the personalized management of asthma. 
GIỚI THIỆU 
Nitric oxide (NO) là một chất khí sinh học 
được tạo ra từ đường hô hấp và có vai trò sinh lý 
trong hệ hô hấp. Năm 1991 Gustafsson và cộng 
sự đã phát hiện NO tăng cao ở bệnh nhân bị viêm 
đường hô hấp trong đó có bệnh hen. Từ đó nhiều 
nghiên cứu đánh giá vai trò của NO trong quản lý 
hen đã được tiến hành và có nhiều bằng chứng 
tích cực. Việc đo nồng độ khí NO trong hơi thở ra 
(Fractional exhaled NO, FeNO) đã trở thành một 
phương pháp định lượng tình trạng viêm đường 
hô hấp không xâm lấn đang được sử dụng rộng 
rãi tại nhiều nước và được nhiều Hiệp hội Hô hấp 
hàng đầu như Hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Hô 
hấp Châu Âu ban hành các hướng dẫn sử dụng.1 
FeNO được xem xét trong nhiều khía cạnh của 
quản lý hen như giúp chẩn đoán hen, dự đoán khả 
năng đáp ứng với corticoid, hướng dẫn điều trị, 
theo dõi việc tuân thủ điều trị hay dự đoán tình 
trạng mất kiểm soát cũng như tiên đoán khả năng 
xuất hiện đợt trong tương lai. Nhờ ưu điểm không 
xâm lấn, dễ thực hiện nên đo FeNO trở thành xét 
nghiệm có nhiều ưu điểm hơn hẳn các xét nghiệm 
đo lường mức độ viêm khác trong quản lý hen. 
Bài viết này sẽ phân tích các cơ chế về sinh tổng 
hợp NO trong cơ thể, cơ chế thay đổi nồng độ NO 
trong hen và các quan điểm cũng như ứng dụng 
FeNO trong quản lý hen. 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
6 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 
Bảng 1 Đặc điểm và tác động của các loại enzyme NOS cơ hữu (cNOS) và NOS cảm ứng (iNOS)5 
Loại enzyme cNOS iNOS 
Hiện diện Hiện diện vĩnh viễn trong những tế bào và 
mô có khả năng tạo ra cNOS 
Không hiện diện trong tình trạng bình thường, 
chỉ xuất hiện trong một số tình trạng 
Vị trí • Loại 1 (hay eNOS): nội mô, biểu mô, cơ 
trơn 
• Loại 3 (hay nNOS): hệ thần kinh non-
adrenergic, non-cholinergic (NANC) 
Đại thực bào, đơn bào, bạch cầu, 
Biểu mô đường thở, nội mô 
Kích hoạt bởi Acetylcholine, histamine, leukotrienes, 
bradykinin, ADP, ATP, VIP, PAF, 
substance P, calcium-ionophore 
Endotoxin, LPS, các cytokines tiền viêm như 
IFN-γ, IL-1β, TNF- α, TNF- β 
Giảm sản xuất NO 
bởi 
NO và thuốc lá Corticosteroids 
Phụ thuộc Calcium và calmodulin Phiên mã của DNA 
Thời gian phản ứng Vài giây đến vài phút Vài giờ 
Kéo dài Ngắn Kéo dài 
Mức NO Pico molars Nano molars 
Tác đọng của NO Sinh lý: dẫn truyền thần kinh, dãn mạch, 
chống kết tập tiểu cầu, dãn đường thở 
Sinh bệnh lý: tiêu diệt tế bào u và bất hoạt 
kháng nguyên, độc tế bào, Bất hoạt các cơ 
chế điều hòa qua trung gian cNOS 
ADP, adenosine diphosphate; ATP, adenosine triphosphate; IFN, interferon; IL, interleukin; LPS, lipopolysaccharide; PAF, 
platelet activating factor; TNF, tumour necrosis factor; VIP, vasoactive intestinal polypeptide. 
SINH TỔNG HỢP NITRIC OXIDE TRONG ... c (khi viêm đã ổn) hay dưới mức (khi 
nền viêm còn cao). Các nghiên cứu so sánh hiệu 
quả của 2 cách điều trị hen dựa vào FeNO và 
dựa vào hướng dẫn hiện hành dựa lấy các tiêu 
chí như tần số cơn hen cấp và lượng corticoid 
đưa vào cơ thể để đánh giá. 
Ở khía cạnh tần số cơn hen cấp, một nghiên 
cứu gộp thực hiện bởi Donohue48 ghi nhận số 
cơn hen kịch phát trên nhóm bệnh nhân nhận 
can thiệp dựa vào FeNO giảm có ý nghĩa thống 
kê so với nhóm chứng (giảm 0,27 cơn/năm 
TỔNG QUAN 
THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 11 
(95% CI:-0,42 ;-0,12) tương ứng với mức giảm 
tương đối là hơn 40% (RR = 0,57; 95% CI:0,41 
- 0,80). Tuy nhiên theo một nghiên cứu gộp 
khác năm 2016 thì điều trị theo FeNO không 
giảm được nguy cơ xuất hiện các đợt cấp nặng 
nhưng giảm được tổng số đợt cấp.49 Dùng 
FeNO để hướng dẫn điều trị hen đặc biệt có lợi 
ở phụ nữ có thai. Powell tiến hành thực hiện một 
nghiên cứu trên 220 sản phụ bị hen được theo 
dõi trong 6 tháng ghi nhận tỷ lệ cơn kịch phát 
trên mỗi sản phụ thấp hơn ở nhóm can thiệp so 
với nhóm chứng (0,3 cơn kịch phát/sản phụ so 
với 0,6 cơn kịch phát/sản phụ; p = 0,001).50 Tác 
giả cũng ghi nhận rằng cứ 6 sản phụ kiểm soát 
hen bằng chiến lược FeNO thì sẽ có 1 sản phụ 
tránh được 1 cơn hen cấp (number needed to 
treat, NTT = 6).50 
Về liều corticosteroid, điều trị dựa vào FeNO 
có liều ICS tối ưu vào thời điểm kết thúc nghiên 
cứu thấp hơn điều trị theo cách thông thường có 
ý nghĩa thống kê (giảm tương đương 450 μg 
(95% CI: 223 μg - 676 μg) budesonide với p < 
0,0001).51 Một nghiên cứu gộp năm 2016 cho 
thấy điều trị theo FeNO có thể giảm được liều 
ICS cho bệnh nhân so với điều trị theo hướng 
dẫn hiện hành tuy nhiên việc giảm này chưa có 
ý nghĩa về mặt thống kê.49 Ở thai phụ, Powell.50 
sử dụng giá trị ngưỡng 29 ppb để tăng liều và 
16 ppb để giảm liều ICS trong quá trình kiểm 
soát hen đã ghi nhận liều ICS sử dụng trên 
những sản phụ trong nhóm can thiệp giảm đáng 
kể so với nhóm chứng. Tuy nhiên, Shaw ghi 
nhận tổng liều ICS sử dụng trong mẫu nghiên 
cứu tăng 11% trên nhóm can thiệp theo FeNO 
nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống 
kê (95%:-17% ; 42%; p > 0,40).52 
Tóm lại, cho tới hiện nay, các nghiên cứu thử 
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên chưa có một kết 
luận rõ ràng về phương thức quản lý hen dựa 
trên FeNO trên những bệnh nhân hen. Các kết 
quả không đồng nhất giữa các nghiên cứu có thể 
do không đồng nhất về các tiêu chuẩn nhận vào 
nghiên cứu cũng như là kết cục chính của từng 
nghiên cứu hướng tới. Tuy nhiên, qua các y văn 
đã lượt qua có thể xác định NO có vai trò nhất 
định trong hiệu chỉnh điều trị trong hen. 
KẾT LUẬN 
FeNO là một xét nghiệm đã được chuẩn hóa, 
đơn giản dễ thực hiện, dễ phân tích kết quả, 
không xâm lấn và có độ tin cậy cao và đang 
được sử dụng rộng rãi ở nhiều quốc gia trên thế 
giới. Xét nghiệm này có khả năng nhận dạng và 
theo dõi diễn tiến viêm kiểu tăng bạch cầu ái 
toan ở bệnh nhân hen. FeNO được chứng minh 
là một chất chỉ điểm có khả năng hỗ trợ chẩn 
đoán hen, dự báo đáp ứng với ICS, hướng dẫn 
điều chỉnh liều ICS và đánh giá tuân thủ điều trị 
trong quản lý hen. Dù còn nhiều bằng chứng 
mâu thuẫn nhưng FeNO hứa hẹn là một xét 
nghiệm có ích trong thực hành quản lý hen bên 
cạnh các phương tiện hiện có như hô hấp ký và 
phù hợp với xu hướng cá thể hóa điều trị bệnh 
hen hiện nay. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Kharitonov SA, O'Connor BJ, Evans DJ, Barnes PJ. Allergen-induced late 
asthmatic reactions are associated with elevation of exhaled nitric oxide. 
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1995; 
151(6):1894-1899. 
2. Council NR. Nitrogen oxides, Committee on Medical and Biological Effects 
of Environmental Pollutants. Washington, DC: National Academy of 
Science. 1997. 
3. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium-
derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric 
oxide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(24):9265-9269. 
4. Yates DH. Role of exhaled nitric oxide in asthma. Immunology and cell 
biology. 2001;79(2):178-190. 
5. SL J. Atlas of Investigation and Management Asthma. 2007:80-83. 
6. Spahn JD, Malka J, Szefler SJ. Current application of exhaled nitric 
oxide in clinical practice. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1296-1298. 
7. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in 
exhaled air of asthmatics. Eur Respir J. 1993;6(9):1368-1370. 
8. Hamid Q, Springall DR, Riveros-Moreno V, et al. Induction of nitric oxide 
synthase in asthma. Lancet. 1993;342(8886-8887):1510-1513. 
9. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, Logan-Sinclair R, Shinebourne EA, 
Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. 
Lancet. 1994;343(8890):133-135. 
10. Jouaville LF, Annesi-Maesano I, Nguyen LT, Bocage AS, Bedu M, Caillaud 
D. Interrelationships among asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide 
in a population-based sample of children. Clin Exp Allergy. 2003; 
33(11):1506-1511. 
11. Crater SE, Peters EJ, Martin ML, Murphy AW, Platts-Mills TA. Expired nitric 
oxide and airway obstruction in asthma patients with an acute 
exacerbation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 
1999;159(3):806-811. 
12. Baraldi E, Azzolin NM, Zanconato S, Dario C, Zacchello F. Corticosteroids 
decrease exhaled nitric oxide in children with acute asthma. The Journal 
of Pediatrics. 1997;131(3):381-385. 
13. Kharitonov SA, Barnes PJ. Clinical aspects of exhaled nitric oxide. Eur 
Respir J. 2000;16(4):781-792. 
14. Kharitonov SA, Donnelly LE, Montuschi P, Corradi M, Collins JV, Barnes 
PJ. Dose-dependent onset and cessation of action of inhaled budesonide 
on exhaled nitric oxide and symptoms in mild asthma. Thorax. 
2002;57(10):889-896. 
15. Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids decrease 
nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. American Journal of 
Respiratory and Critical Care Medicine. 1996;153(1):454-457. 
16. Silkoff PE, McClean P, Spino M, Erlich L, Slutsky AS, Zamel N. Dose-
response relationship and reproducibility of the fall in exhaled nitric oxide 
after inhaled beclomethasone dipropionate therapy in asthma patients. 
Chest. 2001;119(5):1322-1328. 
17. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
12 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 
guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical 
applications. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 
2011;184(5):602-615. 
18. Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma: comparisons 
between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. 
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 
2004;169(4):473-478. 
19. Olin AC, Bake B, Toren K. Fraction of exhaled nitric oxide at 50 mL/s: 
reference values for adult lifelong never-smokers. Chest. 
2007;131(6):1852-1856. 
20. Olin AC, Rosengren A, Thelle DS, Lissner L, Bake B, Toren K. Height, age, 
and atopy are associated with fraction of exhaled nitric oxide in a large 
adult general population sample. Chest. 2006;130(5):1319-1325. 
21. See KC, Christiani DC. Normal values and thresholds for the clinical 
interpretation of exhaled nitric oxide levels in the US general population: 
results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-
2010. Chest. 2013;143(1):107-116. 
22. Chatkin JM, Ansarin K, Silkoff PE, et al. Exhaled nitric oxide as a 
noninvasive assessment of chronic cough. American Journal of 
Respiratory and Critical Care Medicine. 1999;159(6):1810-1813. 
23. Kowal K, Bodzenta-Lukaszyk A, Zukowski S. Exhaled nitric oxide in 
evaluation of young adults with chronic cough. The Journal of asthma: 
official journal of the Association for the Care of Asthma. 2009;46(7):692-
698. 
24. Oh MJ, Lee JY, Lee BJ, Choi DC. Exhaled nitric oxide measurement is 
useful for the exclusion of nonasthmatic eosinophilic bronchitis in patients 
with chronic cough. Chest. 2008;134(5):990-995. 
25. Li Z, Qin W, Li L, Wu Q, Wang Y. Diagnostic accuracy of exhaled nitric 
oxide in asthma: a meta-analysis of 4,691 participants. Int J Clin Exp Med. 
2015;8(6):8516-8524. 
26. Tang S, Xie Y, Yuan C, Sun X, Cui Y. Fractional Exhaled Nitric Oxide for 
the Diagnosis of Childhood Asthma: a Systematic Review and Meta-
analysis. Clin Rev Allergy Immunol. 2016. 
27. Harnan SE, Essat M, Gomersall T, et al. Exhaled nitric oxide in the 
diagnosis of asthma in adults: a systematic review. Clinical and 
experimental allergy: Journal of the British Society for Allergy and Clinical 
Immunology. 2016. 
28. Grzelewski T, Stelmach W, Stelmach R, et al. Spirometry-Adjusted 
Fraction of Exhaled Nitric Oxide Allows Asthma Diagnosis in Children, 
Adolescents, and Young Adults. Respir Care. 2016;61(2):162-172. 
29. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Exhaled nitric oxide: a predictor 
of steroid response. American Journal of Respiratory and Critical Care 
Medicine. 2005;172(4):453-459. 
30. Sandrini A, Taylor DR, Thomas PS, Yates DH. Fractional exhaled nitric 
oxide in asthma: an update. Respirology. 2010;15(1):57-70. 
31. Sippel JM, Holden WE, Tilles SA, et al. Exhaled nitric oxide levels correlate 
with measures of disease control in asthma. J Allergy Clin Immunol. 
2000;106(4):645-650. 
32. Delgado-Corcoran C, Kissoon N, Murphy SP, Duckworth LJ. Exhaled nitric 
oxide reflects asthma severity and asthma control. Pediatric Critical Care 
Medicine: A Journal of the Society of Critical Care Medicine and the World 
Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2004;5(1):48-
52. 
33. Michils A, Baldassarre S, Van Muylem A. Exhaled nitric oxide and asthma 
control: a longitudinal study in unselected patients. The European 
Respiratory Journal. 2008;31(3):539-546. 
34. Papakosta D, Latsios D, Manika K, Porpodis K, Kontakioti E, Gioulekas D. 
Asthma control test is correlated to FEV1 and nitric oxide in Greek 
asthmatic patients: influence of treatment. The Journal of Asthma: official 
journal of the Association for the Care of Asthma. 2011;48(9):901-906. 
35. Meyts I, Proesmans M, De Boeck K. Exhaled nitric oxide corresponds with 
office evaluation of asthma control. Pediatric Pulmonology. 
2003;36(4):283-289. 
36. Prottasan P, Maneechotesuwan K, Vichyanond P, Jirapongsananuruk O, 
Pacharn P, Visitsunthorn N. Association between Fractional Exhaled Nitric 
Oxide and Asthma Control. J Allergy Clin Immun. 2011;127(2):Ab9-Ab9. 
37. Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in asthma. The 
European respiratory journal. 1999;9:212 - 218. 
38. Kharitonov SA, Yates DH, Chung KF, Barnes PJ. Changes in the dose of 
inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. The 
European Respiratory Journal. 1996;9(2):196-201. 
39. Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, Lim S, Chung KF, Barnes PJ. 
Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma. Am J Respir Crit 
Care Med. 1999;160(5 Pt 1):1532-1539. 
40. Kharitonov SA, Barnes PJ. Does exhaled nitric oxide reflect asthma 
control? Yes, it does! Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(5):727-728. 
41. Saito J, Gibeon D, Macedo P, Menzies-Gow A, Bhavsar PK, Chung KF. 
Domiciliary diurnal variation of exhaled nitric oxide fraction for asthma 
control. The European Respiratory Journal. 2014;43(2):474-484. 
42. Zeiger RS, Schatz M, Zhang F, et al. Elevated exhaled nitric oxide is a 
clinical indicator of future uncontrolled asthma in asthmatic patients on 
inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(2):412-414. 
43. Gelb AF, Flynn Taylor C, Shinar CM, Gutierrez C, Zamel N. Role of 
spirometry and exhaled nitric oxide to predict exacerbations in treated 
asthmatics. Chest. 2006;129(6):1492-1499. 
44. Harkins MS, Fiato KL, Iwamoto GK. Exhaled nitric oxide predicts asthma 
exacerbation. The Journal of asthma: official journal of the Association for 
the Care of Asthma. 2004;41(4):471-476. 
45. Olaguibel JM, Puebna MJA, Garcia Figueroa BE, Uribe MP, Tallens M. 
Portable exhaled nitric oxide measurement: Correlation with Eosinophils in 
induced sputum and asthma control level. J Allergy Clin Immun. 
2008;121(2):S159-S159. 
46. Koster ES, Raaijmakers JA, Vijverberg SJ, Maitland-van der Zee AH. 
Inhaled corticosteroid adherence in paediatric patients: the PACMAN 
cohort study. Pharmacoepidemiology and drug safety. 2011;20(10):1064-
1072. 
47. McNicholl D, Stevenson M, McGarvey L, L. H. The utility of fractional 
exhaled nitric oxide suppression in the identification of nonadherence in 
difficult asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care 
Medicine. 2012;186(11):1102-1108. 
48. Donohue JF, Jain N. Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid 
responsiveness and reduce asthma exacerbation rates. Respiratory 
Medicine. 2013;107(7):943-952. 
49. Essat M, Harnan S, Gomersall T, et al. Fractional exhaled nitric oxide for 
the management of asthma in adults: a systematic review. Eur Respir J. 
2016;47(3):751-768. 
50. Powell H, Murphy V, Taylor D, et al. Management of asthma in pregnancy 
guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, 
randomised controlled trial. Lancet. 2011;378(9795):983-990. 
51. Petsky HL, Cates CJ, Lasserson TJ, et al. A systematic review and meta-
analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric 
oxide or sputum eosinophils). Thorax. 2012;67(3):199-208. 
52. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, et al. The use of exhaled nitric oxide to 
guide asthma management: a randomized controlled trial. American 
Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007;176(3):231-237. 
Người phản biện: PGS TS TRẦN VĂN 
NGỌC, email: tranvanngocdhyd@ump.edu.vn 
Ngày nhận bài: 02/01/2018 
Ngày phản biện: 02/03/2018 
Ngày đăng báo: 22/03/2018