Thuốc generic và tương đương sinh học

1 
THUỐC GENERIC VÀ 
TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC 
GSTS. LÊ QUAN NGHIỆM 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM 
Nội dung 
 Giới thiệu vấn đề thuốc generic và tƣơng 
đƣơng sinh học 
 Khái niệm sinh khả dụng (SKD) của thuốc 
và tƣơng đƣơng sinh học (TĐSH) 
 Ý nghĩa của TĐSH và chất lƣợng thuốc 
 Qui định về Sinh khả dụng của thuốc & 
Tƣơng đƣơng sinh học tại Việt nam 
 Kết luận 
Giới thiệu vấn đề thuốc generic và 
tương đương sinh học 
Khái niệm thuốc generic 
 Thuốc Generic là một thuốc thành phẩm nhằm thay thế một 
thuốc phát minh được sản xuất không có giấy phép nhượng 
quyền của công ty phát minh và đưa ra thị trường sau khi 
bằng phát minh hoặc các độc quyền đã hết hạn (WHO & 
VN ) 
 Thuốc generic = thuốc phiên bản, thuốc mang tên gốc 
 Thuốc generic mới: dược phẩm mới từ dược chất generic 
 Dạng mới, công thức kết hợp mới trên cơ sở cải tiến hoặc 
thích ứng thị trường 
 Phát triển đường dùng mới 
 Phát triển hệ thống mang thuốc mới 
Sự phát triển thuốc generic 
- Chiến lƣợc phát triển của nhiều Công ty dƣợc 
- Đƣợc quan tâm và thúc đẩy phát triển ở nhiều nƣớc 
- Hệ quả: 
- Đa dạng hoá sản phẩm trên thị thường: một loại DC có nhiều 
sản phẩm nguồn gốc khác nhau 
- Nhu cầu đánh giá chất lượng của thuốc generic? 
- Vấn đề tương đương sinh học của thuốc generic? 
- Nhu cầu phát triển hành lang pháp lý, cấp phép lưu hành 
thuốc generic? 
Vấn đề Tƣơng Đƣơng Sinh Học 
 Từ thập kỷ 60: vấn đề TĐSH đƣợc quan tâm trong 
phạm vi từng quốc gia và quốc tế liên quan đến chất 
lƣợng và qui chế quản lý dƣợc phẩm 
 Vấn đề ngày càng quan trọng và phức tạp do: 
 Sự phát triển của công nghiệp dƣợc phẩm. 
 Một DC có nhiều dạng bào chế, nhiều nguồn gốc khác 
nhau. 
 Đặc biệt sự phát triển thuốc generic 
Sự phát triển của thuốc generic và 
quy định về SKD & TĐSH 
 USA: 1974 báo cáo của Uỷ ban thuộc quốc hội Mỹ 
 Các luật và tiêu chuẩn DP hiện có không đảm bảo 
TĐSH 
 Sự thay đổi SKD là nguyên nhân một số thất bại trong 
trị liệu 
 Các phƣơng pháp phân tích và NC về SKD đã có sẵn 
 Không cần thiết xác định SKD ở tất cả dƣợc phẩm 
 7 - 1 - 1977: Luật về SKD và TĐSH có 2 phần chính: 
 Yêu cầu và kỹ thuật xác định SKD của dạng thuốc 
 Yêu cầu về thiết lập TĐSH 
Sự phát triển của thuốc generic 
và quy định về SKD & TĐSH 
 Việt Nam 
 TT 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010: hướng 
dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu SKD/TĐSH 
trong đăng ký thuốc, áp dụng từ 1/10/2010 
9 
Khái niệm sinh khả dụng (SKD) của thuốc 
và Tƣơng đƣơng sinh học(TĐSH) 
Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) 
SKD của thuốc 
 Là đặc tính của dạng thuốc chỉ tốc độ và 
mức độ của: 
 Thành phần hoạt tính, 
 Nhóm có hoạt tính, 
 và/hoặc chất chuyển hóa có họat tính 
 Đƣợc hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn 
sàng ở nơi tác động 
SKD của thuốc 
 Đối với dƣợc phẩm không nhằm hấp thu 
vào máu 
 SKD đƣợc đo lƣờng bằng các tiêu chí phản 
ánh tốc độ và mức độ của 
 Thành phần có hoạt tính 
 Nhóm có hoạt tính 
 Chất chuyển hóa có hoạt tính 
 Sẵn sàng ở nơi tác động 
SKD CỦA THUỐC 
 SKD đƣợc xác định 
bằng các thông số dƣợc 
động học: 
 Tmax: tốc độ hấp thu 
 Cmax: mức độ và tốc 
độ hấp thu 
 AUC: mức độ hấp thu 
 (Area Under the Curve) 
Tmax
Cmax
AUC
 Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết 
tƣơng theo thời gian 
Hấp thu Phân phối Thải trừ 
Nồng độ thuốc 
trong máu 
Chuyển hóa 
Sinh khả dụng 
Dạng thuốc AUC 
 Cmax 
 Tmax 
Tƣơng quan giữa tốc độ, mức độ hấp thu và 
 nồng độ thuốc trong huyết tƣơng/tại nơi tác động 
Tƣơng quan giữa sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong 
huyết tƣơng/tại nơi tác động và hiệu quả trị liệu 
Hấp thu 
Nồng độ thuốc 
trong máu 
Thụ thể 
Hiệu quả 
Phân tử 
thuốc 
Nồng độ thuốc 
tại nơi tác động 
Cân bằng động 
Sinh khả dụng 
Dạng thuốc 
Ý nghĩa SKD của thuốc 
 Tốc độ và mức độ hấp thu: 
 => tạo nồng độ thuốc trong huyết tƣơng/tại nơi 
tác động 
 => tạo hiệu quả trị liệu 
 SKD là cơ sở đánh giá hiệu quả trị liệu của dạng 
thuốc 
 Đánh giá bằng phƣơng pháp dƣợc động học 
 Đánh giá trong giai đoạn tiền lâm sàng 
 Hai thuốc có SKD tƣơng đƣơng = TĐSH 
 => đƣợc chấp nhận là tƣơng đƣơng trị liệu 
Tƣơng đƣơng sinh học 
( bioequivalents ) 
 Hai chế phẩm tƣơng đƣơng bào chế hoặc chế 
phẩm bào chế là TĐSH khi : 
 SKD không khác nhau có ý nghĩa thống kê 
 Mức khác biệt đƣợc chấp nhận: nhỏ hơn hoặc 
bằng 20% hoặc có thể thay đổi tùy từng trƣờng 
hợp và phƣơng pháp xác định cụ thể. 
Tƣơng đƣơng sinh học 
( bioequivalents ) 
 Mức độ hấp thu (AUC, Cmax ) không khác nhau 
 Sự khác nhau về tốc độ hấp thu (tmax) do cố ý, 
đƣợc ghi trong nhãn, không quan trọng với việc 
đạt nồng độ trị liệu trong cơ thể trƣờng hợp điều 
trị bệnh mạn tính và đƣợc xem không có ý nghĩa 
lâm sàng 
Tƣơng đƣơng sinh học 
(Bioequivalent - BE) 
Thời gian 
N
ồ
n
g
 đ
ộ
 t
h
u
ố
c
 t
ro
n
g
 m
á
u
Ý nghĩa của TĐSH và chất 
lƣợng thuốc 
Khi thuốc generic đƣợc công nhận tƣơng đƣơng sinh 
học thì đƣợc cơng nhận tƣơng đƣơng trị liệu 
=> có thể thay thế thuốc phát minh mà không cần bất 
kỳ một sự điều chỉnh liều hoặc theo dõi sử dụng nào 
Thuốc Generic 
Tương đương sinh học 
Tương đương trị liệu 
Sinh khả dụng = Sinh khả dụng 
Thuốc phát minh 
TƢƠNG 
ĐƢƠNG BÀO 
CHẾ/DƢỢC 
PHẨM 
TƢƠNG 
ĐƢƠNG 
SINH HỌC 
TƢƠNG 
ĐƢƠNG 
TRỊ LIỆU 
+ = 
THUỐC GENERIC 
Ý nghĩa của tƣơng đƣơng sinh học 
 Hai dƣợc phẩm TĐSH: 
 Đƣợc chấp nhận là tƣơng đƣơng trị liệu 
 Cho phép áp dụng hồ sơ ADNA (Abbreviated New Drug 
Application) trong đăng ký thuốc 
 Hai dƣợc phẩm không TĐSH: 
 Phải nghiên cứu kết quả trị liệu qua lâm sàng 
 Không áp dụng hồ sơ ADNA 
 Xem lại công thức, kỹ thuật bào chế 
So sánh yêu cầu hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc 
của NDA và ANDA 
Thuốc Brand name Thuốc Generic 
New Drug Application (NDA) Abbreviated New Drug Application (ANDA) 
1. Dƣợc chất 1. Dƣợc chất 
2. Quy trình sản xuất 2. Quy trình sản xuất 
3. Kiểm tra giám sát 3. Kiểm tra giám sát 
4. Nội dung nhãn 4. Nội dung nhãn 
5. Nghiên cứu trên động vật 
5. Nghiên cứu Tƣơng đƣơng sinh học 
(Bioequivalence) 
6. Nghiên cứu lâm sàng 
7. Nghiên cứu sinh khả dụng 
 Giảm chi phí nghiên cứu + không còn độc quyền + có cạnh tranh 
 => giá thuốc Generic thấp hơn thuốc Brand name 
- Nhà sản xuất có thể tự khẳng định chất lƣợng đích thực 
cho sản phẩm của mình 
- Nhà quản lý có bằng chứng về hiệu quả điều trị và tính 
an toàn của thuốc khi xem xét, thẩm định cấp phép lƣu 
hành 
- Thầy thuốc, dƣợc sĩ có thông tin về hiệu quả điều trị và 
tính an toàn của thuốc để lựa chọn, thay thế thuốc trong 
điều trị, mua... (Danh mục các thuốc tƣơng đƣơng trị 
liệu trong sách cam) 
Lợi ích của việc xác định TĐSH 
25 
Qui định về Sinh khả dụng của thuốc & 
Tương đương sinh học 
tại Việt nam 
Qui định về Sinh khả dụng của thuốc & 
Tương đương sinh học 
tại Việt nam 
 TT 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010: hướng 
dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu SKD/TĐSH 
trong đăng ký thuốc, áp dụng từ 1/10/2010 
27 
Qui định về báo cáo SKD 
 Xác định sinh khả dụng tuyệt đối và sinh khả 
dụng tƣơng đối của thuốc, trong các trƣờng hợp: 
 Dƣợc chất mới, dẫn chất mới 
 Đƣờng sử dụng mới 
 Dạng thuốc mới, hệ thống mới 
 Thành phần, công thức mới 
28 
Qui định về yêu cầu xác định SKD 
 Nghiên cứu ảnh hƣởng của liều để xác định các thông số 
dƣợc động học có tuyến tính với liều 
 Nghiên cứu sự thay đổi do yếu tố cá thể: giữa các cá thể; 
trong cùng cá thể 
 Nghiên cứu ảnh hƣởng của các điều kiện sử dụng, yếu tố 
sinh lý, bệnh lý đến sinh khả dụng nhƣ: thức ăn, thuốc 
sử dụng chung, các yếu tố sinh lý nhƣ tuổi, giới tính, 
các yếu tố bệnh lý nhƣ thiểu năng gan, thận 
29 
Quy định về xác định TĐSH 
Thiết lập TĐSH phục vụ đăng ký thuốc 
 Đăng ký mới: lập hồ sơ đăng ký lƣu hành thuốc 
generic 
 Đăng ký khi có sự thay đổi: 
 Thay đổi công thức hoặc quy trình 
 Thay đổi trong sản xuất do thông số và thiết bị 
30 
Thuốc generic ở dạng bo chế quy 
ước có tác dụng toàn thân 
1. Quy định đƣợc miễn xác định TĐSH trong phát triển 
thuốc generic 
a. Dung dịch nƣớc, dùng tiêm IV công thức có cùng DC, 
dung môi, cùng nồng độ với thuốc đƣợc ph duyệt 
b. Dung dịch (nƣớc, dầu) tim đƣờng khc IV (IM, SC), 
tƣơng đƣơng dƣợc phẩm, các tá dƣợc không ảnh hƣởng. 
c. Các dung dịch dùng uống (nhƣ sirô, elixir, cồn, các dung 
dịch tan khác), cùng DC, nồng độ, tá dƣợc không ảnh 
hƣởng đến hấp thu 
d. Dƣợc phẩm sử dụng dƣới dạng khí dung 
Thuốc generic ở dạng bào chế quy 
ước có tác dụng toàn thân 
2. Quy định báo cáo số liệu tƣơng đƣơng sinh học 
a. Không thuộc các trƣờng hợp miễn 
b. Chứa dƣợc chất nằm trong danh mục yêu cầu báo cáo 
số liệu TĐSH. Danh mục 12 dƣợc chất: amlodipin, 
azithromycin, carbamazepin, cefixim, cefuroxim axetil, 
clarithromycin, glibenclamid, gliclazid, metformin, 
metoprolol, nifedipin, rifampicin 
c.Thuốc có sự phối hợp DC, trong đó có 1 thành phần 
thuộc danh mục 
31 
Thuốc generic ở dạng phóng thích biến 
đổi có tác dụng toàn thân 
1. Dạng bao tan trong ruột: áp dụng như dạng quy ước 
đã nêu trên 
2. Tất cả các dạng phóng thích biến đổi khác: báo cáo 
số liệu sinh khả dụng hoặc TĐSH in vivo hoặc nghiên 
cứu lâm sàng 
Đối với dạng uống ngoài nghiên cứu trong tình trạng 
đói, phải nghiên cứu TĐSH dưới ảnh hưởng của thức 
ăn 
32 
33 
Quy định áp dụng phƣơng pháp so sánh 
biểu đồ độ hòa tan invitro 
 1. Thuốc quy ƣớc 
 Chỉ khác hàm lƣợng thƣờng áp dụng với loại có 
hàm lƣợng thấp 
 Điều kiện: 
 Quy trình sản xuất tƣơng tự 
 Thành phần giống nhau, tỉ lệ dƣợc chất – tá dƣợc 
tƣơng tự hoặc tá dƣợc giống nhau (khi dƣợc chất 
dƣới 5%) 
 Tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ - và khả 
năng hấp thu 
34 
Quy định áp dụng phƣơng pháp so sánh biểu 
đồ độ hòa tan invitro 
2. Thuốc phóng thích kéo dài dùng uống: 
 Dạng viên nang: 
Sự khác biệt hàm lƣợng do số lƣợng (bột, hạt,..) 
 Dạng viên nén: 
Giống về thành phần và tỉ lệ 
Cùng cơ chế phóng thích 
Cùng nhà sản xuất và địa điểm sản xuất 
Tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ - và khả năng hấp 
thu 
35 
3. Khi có sự thay đổi: 
 Thuốc chứa DC cùng hàm lƣợng, cùng dạng 
thuốc, đã đƣợc phép lƣu hành, thay đổi địa điểm 
sản xuất (không thay đổi công thức và quy trình) 
Quy định áp dụng phƣơng pháp so sánh biểu 
đồ độ hòa tan invitro 
Xác định sự tƣơng đƣơng về độ hòa tan 
in vitro 
 Độ hòa tan đƣợc xác định với dụng cụ loại I hoặc loại II 
theo điều kiện qui định ở mỗi môi trƣờng pH: 1,2; 4,5 và 
6,8 
 So sánh thuốc thử và thuốc đối chiếu 
 Tối thiểu 12 đơn vị đƣợc thử 
 Mẫu phải đƣợc lấy ở thời điểm phù hợp và đủ để lập 
chính xác số liệu độ hòa tan theo pH (ví dụ ở 10,15, 20, 
30 phút..) 
 Kết luận tƣơng đƣơng độ hòa tan bằng cách tính hệ số 
tƣơng tự f2 ( f2 ≥ 50 ) 
Kết luận 
Kết luận 
 Để phát triển thuốc generic phải thực hiện xác định 
tương đương sinh học (ngoại trừ một số dạng được 
miễn) 
 Quy chế hiện tại của VN chưa đủ để quản lý chất 
lượng thuốc generic lưu hành trên thị trường 
 Thuốc generic được xác định TĐSH có chất lương 
tương tự thuốc của nhà phát minh (brandname)