Nghiên cứu động học giải phóng dược chất của viên cốt trơ đa lớp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI 
KHOA Y DƯỢC 
NGUYỄN VĂN MẠNH 
NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG 
DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP 
KHÓA LUẬN TÔT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC 
HÀ NỘI - 2017
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI 
KHOA Y DƯỢC 
NGUYỄN VĂN MẠNH 
NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG 
DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP 
KHÓA LUẬN TÔT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC 
KHÓA QH.2012.Y 
Người hướng dẫn: 
1. PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải 
Nơi thực hiện: 
1. Bộ môn Bào chế và Công nghiệp Dược 
HÀ NỘI - 2017
LỜI CẢM ƠN 
Với tất cả sự kính trọng và biết ơn, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân 
thành nhất tới: thầy giáo PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải - Giảng viên bộ môn 
Bào chế và Công nghiệp Dược – Khoa Y-Dược Đại học Quốc gia Hà Nội - 
người thầy đã luôn động viên, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con 
đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa học. 
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy, cô giáo và các anh 
chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế và Công nghiệp Dược - những người đã 
hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, 
thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. 
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và 
người thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn 
luyện tại Khoa Y-Dược Đại học Quốc gia Hà Nội. 
 Hà Nội, ngày 11 tháng 05 năm 2017 
 Sinh viên 
 Nguyễn Văn Mạnh 
MỤC LỤC 
LỜI CẢM ƠN 
MỤC LỤC 
DANH MỤC BẢNG BIỂU 
DANH MỤC HÌNH VẼ 
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU , CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................. 1 
Chương 1: TỔNG QUAN........................................................................................... 2 
1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài .................................................... 2 
1.1.1. Khái niệm .......................................................................................................... 2 
1.1.2. Ưu nhược điểm ................................................................................................. 3 
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình ........................................... 3 
1.2. Tổng quan về mô hình Higuchi cho sự giải phóng từ hệ cốt trơ ...................... 5 
1.2.1 Mô hình toán học giải phóng thuốc ................................................................. 5 
1.2.2. Mô hình Higuchi ............................................................................................... 6 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PH ƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................... 7 
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ....................................................................................... 7 
2.2 Nội dung nghiên cứu ............................................................................................ 7 
2.3 Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 8 
2.3.1 Phương pháp xây dựng mô hình động học lý thuyết giải phóng dược chất . 8 
2.3.2 Phương pháp bào chế viên cốt trơ .................................................................... 8 
2.4.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên ........................ 11 
2.4.3. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén một lớp và hai lớp ...... 11 
2.4.4. Phương pháp xử lý số liệu .............................................................................. 12 
2.4.5 Các phương pháp đánh giá sự tương quan mô hình giải phóng dược chất ..... .12 
2.4.6 So sánh đồ thị giải phóng dược chất .............................................................. 13 
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT .................................................................. 14 
3.1. Xây dựng đường chuẩn của Sunset Yellow ..................................................... 14 
3.2 Xây dựng mô hình động học giải phóng mở rộng ........................................... 15 
3.2.1 Mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ viên một lớp. ...... 15 
3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ viên 
đa lớp. ..................................................................................................................... 16 
3.2.3 Khảo sát mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất ...... 20 
3.3. Khảo sát mô hình động học thực nghiệm ........................................................ 23 
3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên cốt trơ 1 lớp .................................... 23 
3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên cốt trơ 2 lớp .................................... 24 
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .............................................................. 27 
4.1. Kết luận ............................................................................................................... 27 
4.2. Đề xuất ................................................................................................................ 27 
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ 28 
DANH MỤC BẢNG BIỂU 
Bảng 1: Danh mục hóa chất và dung môi ............................................................ 7 
Bảng 2: Công thức viên của viên 1 lớp ............................................................... 9 
Bảng 3: Công thức viên của viên 2 lớp ............................................................... 9 
Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng đều khối lượng .........................................................11 
Bảng 5: Mật độ quang của các dung dịch Sunset Yellow .................................14 
Bảng 6: Phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo thời gian (n=6) ...23 
Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt trơ một lớp ...24 
Bảng 8: Phần trăm giải phóng trên thực nghiệm và trên mô hình của viên cốt 
trơ hai lớp (n=6) ................................................................................. ... hi, thuốc được coi như giải phóng theo từng lớp, 
khi lớp này hết tới lớp kia. Như vậy ta có thể phân ra các vùng giả định như 
Hình 1: 
Dòng chất lỏng thấm vào hòa tan dược chất, với độ tan của thuốc trong 
khoảng 0 < x < (trong khoảng này thuốc đã hòa tan hoàn toàn) là C = . 
Theo sự chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan sẽ giảm cho tới khi đạt 
C = 0 tại liên bề mặt giữa viên và môi trường hòa tan. Trong khoảng thể tích 
< x < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả năng hòa tan hoàn toàn chất 
tan, vẫn còn tồn tại các hạt chất rắn chưa bị phân rã hoàn toàn. Trong khoảng 
thể tích x > L, chưa có nước thấm vào, chưa có sự hòa tan chất tan. 
Phân tích hình vẽ, sự biến thiên nồng độ trên một đơn vị thể tích, dM, 
cùng với sự biến thiên độ dày vùng mà ở đó các phân tử thuốc chưa bị hòa tan 
hoàn toàn, dh, được cho bởi : 
Lấy tích phân phương trình (1) và thay giá trị của h thu được: 
Đây chính là phương trình Higuchi, với K là hằng số Higuchi, tốc độ 
giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai thời gian (t). Để thiết lập được các phương 
trình trên ta phải chấp nhận một số điều kiện gần đúng sau – các điều kiện giả 
ổn định của Higuchi: 
- Nồng độ thuốc trong mỗi đơn vị thể tích của matrix phải lớn hơn 
đáng kể so với nồng độ thuốc bão hòa. 
- Các phân tử thuốc hòa tan đươc coi như là nhỏ hơn nhiều so với 
khoảng cách khuếch tán. 
 16 
- Môi trường lỏng mà mà tại đó thuốc khuếch tán vào, được coi như 
có nồng độ thuốc không đáng kể. 
- Hằng số khuếch tán của chất tan được coi như hằng định. 
- Không có tương tác đáng kể nào giữa thuốc và matrix [7] 
Như vậy với các điều kiện trên ta có thể sử dụng phương trình (2) với sai số 
nhỏ [5], khi đó với một mô hình động học giải phóng thuốc của hệ cốt dạng cổ 
điển ta sẽ thu được tốc độ giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai theo thời gian. 
Trong một số trường hợp cần phân tích chính xác, sẽ phải xử lý các số 
liệu mà ở đó, nồng độ chất trong cốt tiến tới hoặc nhỏ hơn Cs. Sự khuếch tán 
thuốc lúc này sẽ được tiếp cận một cách chặt chẽ hơn theo định luật Fick 2 [5]. 
3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược 
chất từ viên đa lớp. 
Từ phương trình (1) ở mục 3.2.1, viên dạng cốt một lớp có tốc độ giải 
phóng dược chất giảm dần theo thời gian do sự tăng dần về khoảng cách 
khuếch tán trong khi nồng độ thuốc vẫn giữ nguyên. 
Mô hình động học giải phóng dược chất từ viên cốt đa lớp đi từ ý 
tưởng, nếu nồng độ dược chất không đồng nhất, càng đi vào tâm nồng độ 
càng cao, thì điều này sẽ giúp bù lại khoảng cách khuếch tán của dược chất, 
làm cho sự giải phóng thuốc tiến tới động học bậc không. 
Bằng cách xây dựng mô hình động học giải phóng cho hệ cốt hai lớp và 
ba lớp từ mô hình Higuchi, với mỗi lớp có nồng độ dược chất khác nhau, lớp 
trong có nồng độ dược chất cao hơn lớp ngoài, sử dụng các phương trình thu 
được kết hợp thuật toán hồi quy sẽ mở rộng ra trường hợp tổng quát với n lớp. 
 17 
a) Hệ cốt hai lớp 
với nồng độ thuốc 
ban đầu ở mỗi lớp 
là khác nhau. 
(b) Các giai đoạn giải phóng dược chất từ hệ cốt hai 
lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ nhất và lớp thứ hai 
là A1, A2 cùng bề dày tương ứng là l1 và l2. 
Hình 5: Mô hình viên cốt trơ hai lớp 
Theo như mô hình Higuchi cổ điển khi sự phân bố chất tan là đồng 
nhất, sự phân bố chất tan tuân theo các phương trình: 
Với Mt : lượng chất tan được giải phóng qua một đơn vị diện tích bề 
mặt trong thời gian t. 
: tốc độ giải phóng chất tan. 
Để thể hiện rõ hơn mối tương quan giữa lượng thuốc giải phóng theo 
thời gian, từ đó chứng minh được tính ưu việt của mô hình mở rộng so với mô 
hình Higuchi cổ điển, chúng ta sử dụng các đại lượng không thứ nguyên. 
Đặt: là đại lượng thời gian không thứ nguyên 
Khi đó là tốc độ giải phóng không thứ nguyên 
với : bề dày của lớp chất ban đầu theo mô hình 
 18 
Từ (1) và (2) ta có: 
 (3) 
Với là thời gian để giải phóng hoàn toàn hết chất tan mà tại đó các 
điều kiện giả định của Higuchi vẫn còn tồn tại. 
Từ phương trình Higuchi đã chứng minh: 
Từ các mối tương quan trên của mô hình Higuchi cổ điển chúng ta mở 
rộng với hệ cốt hai lớp. Trường hợp được minh họa ở Hình 5 là mô hình viên 
cốt trơ gồm 2 lớp đối xứng có bề dày lần lượt là và , mỗi nửa chứa hàm 
lượng chất tan là A1 và A2 tương ứng. 
Với điều kiện vật liệu cốt của mỗi lớp là giống nhau, các thông số và 
 là không đổi trong suốt quá trình; lượng chất tan ở lớp bên ngoài A1 thấp 
hơn so với lớp bên trong, ta có thể chia quá trình giải phóng thành 3 giai đoạn 
như Hình 5(b). 
Từ (1) và (2) ta có: 
Phương trình (6) thể hiện mối quan hệ giữa hai đại lượng không thứ 
nguyên lần lượt của tốc độ giải phóng và thời gian. Tương tự như vậy ta tìm 
mối liên hệ giữa hai đại lượng này trong các kì thời gian khác nhau. 
❖ Trong khoảng thời gian t1 < t < t2 tương ứng với < < : 
 19 
Ở thời điểm t > t2 khi đó toàn bộ lượng chất tan còn lại được giải 
phóng, và hiển nhiên, lúc này tốc độ giải phóng sẽ là đồng nhất và không phụ 
thuộc vào phân bố chất tan ban đầu. Giải phương trình đạo hàm bậc hai theo 
định luật Fick 2 ta thu được phương trình: 
 (8) 
Khi mở rộng với 3 lớp và n lớp, tiếp tục ta sẽ thu được: 
❖ Trong khoảng thời gian tương ứng với 
Từ phương trình (5) với A = A3, lấy tích phân 2 vế sử dụng điều kiện 
 , tại t = t2. 
Với sự biến đổi tương tự, thu được biểu thức của tốc độ giải phóng 
không thứ nguyên trong 
 (9) 
Theo cách chứng minh hồi quy ta có thể tính toán và tìm được mối 
quan hệ giữa thời gian và tốc độ giải phóng thuốc ở bất kì giai đoạn nào khi 
mà các điều kiện giả ổn định vẫn được duy trì. 
Mở rộng cho trường hợp n lớp: 
 (10) 
 20 
3.2.3 Khảo sát mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng 
dược chất 
Tiến hành đánh giá mô hình lý thuyết xây dựng trên phần mềm 
MathCad 2002 để khảo sát mối tương quan giữa các đại lượng ảnh hưởng tới 
tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian trên những thiết kế viên cốt khác nhau. 
Với mỗi chất tan và cốt cụ thể, các đại lượng như D và là cố định ở nhiệt 
độ xác định. Bằng việc sử dụng các đại lượng thời gian và tốc độ không thứ 
nguyên đã được trình bày ở mục 2.3.2, sự giải phóng chất tan chỉ còn phụ 
thuộc và 3 thông số: 
1. Bề dày tương ứng giữa các lớp: 
2. Tổng lượng chất tan, với 
3. Sự phân bố của chất tan, biểu thị bằng tỉ lệ . 
Hình 6: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải 
phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 5 
 21 
Hình 7: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải 
phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 50 
Hình 8: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của nồng độ tới tốc độ giải 
phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 500 
 22 
Hình 9: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất ở hai lớp tới 
tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian. 
Hình 10: Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của tỷ lệ bề dày hai lớp tới tốc 
độ giải phóng thuốc theo thời gian. 
Nhận xét : 
Hình 6, Hình 7 và Hình 8 mô tả ảnh hưởng của tổng lượng chất tan 
A/Cs trên mô hình giải phóng thuốc trong khi hai đại lượng còn lại vẫn giữ 
nguyên. Giá trị A1/Cs được chọn là 2, đây là giá trị thấp nhất để tối ưu hiệu 
 23 
quả chứng minh mà vẫn cách xa khỏi điểm mà tại đó phân tích giả định gặp 
sai số đáng kể như đã đề cập trước đó ở mục 3.2.1. Ở các biểu đồ này cho 
thấy một kiểu động học quen thuộc của mô hình Higuchi với tốc độ giải 
phóng dược chất tỷ lệ với căn bậc hai với thời gian. Bên cạnh sự sụt giảm 
nhanh chóng tốc độ giải phóng theo thời gian của mô hình cổ điển một lớp 
đồng nhất, đường cong của mô hình hai lớp thể hện rõ 3 kì của sự giải phóng 
như đã mô tả ở mục 3.2.2, tốc độ giả phóng giảm nhanh đến khi , sau 
đó chậm dần cho tới khi , tại thời điểm đó khi nồng độ chất tan giảm 
dưới giá trị Cs chính là nguyên nhân làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng. 
Tốc độ giải phóng càng có xu hướng hằng định khi tính bất đồng nhất giữa 
các lớp càng tăng, thể hiện qua Hình 9 và Hình 10. 
3.3. Khảo sát mô hình động học thực nghiệm 
3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên cốt trơ 1 lớp 
Để đánh giá mức độ phù hợp giữa sự giải phóng dược chất từ viên cốt 
trơ với mô hình động học Higuchi, chúng tôi bào chế 50 viên với công thức ở 
bảng 2.2, sau khi đã kiểm viên bào chế đạt một số chỉ tiêu chất lượng của viên 
theo mục 2.4.2, tiến hành thử hòa tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục 
2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính chỉ số AIC theo mục 2.4.5. Kết quả được 
trình bày ở Bảng 6, Bảng 7 và Hình 11. 
Bảng 6: Phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo thời gian (n=6) 
Thời gian (h) 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 
Lượng giải 
phóng (%) 
15,3 
±0,3 
26,5 
± 0,7 
41,7 
±0,1 
52,9 
±1,2 
61,1 
±1,7 
74,7 
±0,7 
85,9 
±0,2 
97,1 
±0,3 
105,1 
±0,1 
 24 
Hình 11: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một 
lớp theo thời gian 
Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt 
trơ một lớp 
Mô hình 
Động học 
bậc 1 
Động học 
bậc 0 
Weibull Higuchi 
Hixson 
Crowell 
Korsmeyer 
Peppas 
Hopfenberg 
165,3 132,9 193,0 112,2 141,1 200,8 177,2 
Nhận xét : Đánh giá động học giải phóng của viên theo phương pháp 
ghi ở mục 2.4.6, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mô hình Higuchi 
(AIC =112,216), nghĩa là tuyến tính theo căn bậc hai của thời gian, do vậy 
khó đạt được tốc độ hằng định. Những giờ đầu viên giải phóng khá nhanh 
(26,5% sau lh), và đến 8h thì viên giải phóng hết dược chất. 
3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên cốt trơ 2 lớp 
Nhằm đánh giá sự phù hợp của mô hình lý thuyết cho viên đa lớp đã 
xây dựng trên thực ngiệm, chúng tôi bào chế 50 viên với công thức ở bảng 
2.3, với đặc điểm về hàm lượng Sunset Yellow, thành phần tá dược, độ cứng, 
 25 
độ đồng đều khối lượng như viên cốt trơ 1 lớp, chỉ khác nhau về sự phân bố 
hàm lượng. Các chỉ tiêu chất lượng được đánh giá theo 2.4.2. Tiến hành thử 
hòa tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính 
chỉ số AIC theo mục 2.4.5, so sánh với các giá trị dự báo từ mô hình lý thuyết 
đã xây dựng ở 3.2.2, Kết quả được thể hiện ở Bảng 8, Bảng 9 và Hình 12. 
Bảng 8: Phần trăm giải phóng trên thực nghiệm và trên mô hình của 
viên cốt trơ hai lớp (n=6) 
Thời gian (h) 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 
% giải phóng thực 
nghiệm 
9,5 
±0,2 
12,3 
±0,5 
17,7 
±1,0 
33,4 
±0,4 
49,3 
±0,1 
66,3 
±1,1 
80,1 
±0,3 
92,2 
±0,2 
98,4 
±0,2 
% giải phóng dự báo 
mô hình lý thuyết 
8,0 11,1 15,5 33,9 51,2 68,1 83,3 97,8 99,6 
Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt 
trơ hai lớp 
Mô hình 
Động học 
bậc 1 
Động học 
bậc 0 
Weibull Higuchi 
Hixson 
Crowell 
Korsmeyer 
Peppas 
Hopfenberg 
180,3 95,6 230,7 200,0 145,5 188,5 177,1 
 26 
Hình 12: Đồ thị mô tả phần trăm giải phóng trên thực nghiêm so với 
trên mô hình lý thuyết của viên cốt trơ hai lớp 
Nhân xét: Nhìn trên đồ thị có thể thấy, không có sự khác biệt rõ ràng 
giữa kết quả dự báo và kết quả thực nghiệm. Giá trị ƒ2 đánh giá sự giống nhau 
của hai đường cong hoà tan (tính theo công thức ghi ở phần 2.4.7) có giá trị 
bằng 92,76 > 50. Như vậy, có sự phù hợp giữa thực nghiệm và mô hình. 
Đồng thời đánh giá động học giải phóng của viên hai lớp, nhận thấy: viên giải 
phóng theo mô hình động học bậc không (giá trị AIC bằng 95,623). Chứng tỏ 
tác dụng của việc phân bố dược chất không đồng nhất đã làm cho động học 
giải phóng của viên cốt thay đổi. Nồng độ thấp ở lớp ngoài có tác dụng tránh 
cho viên giải phóng dược chất ồ ạt trong những giờ đầu, và nồng độ cao hơn ở 
lớp trong của viên đã bù lại cho khoảng cách khuếch tán khiến tốc độ giải 
phóng dược chất không bị sụt giảm. Tất cả điều đó khiến viên cốt hai lớp giải 
phóng một cách đều đặn theo thời gian và đạt được động học bậc không như 
mô hình mở rộng đã xây dựng ở mục 3.2.2 đã chứng minh. 
 27 
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 
4.1. Kết luận 
Sau một thời gian tính toán lý thuyết và tiến hành thực nghiệm, chúng 
tôi đã thu được một số kết quả sau: 
1) Đi từ việc mở rộng mô hình Higuchi cổ điển, đã xây dựng được mô 
hình động học giải phóng dược chất cho viên cốt trơ đa lớp. 
2) Chứng minh được trên mô hình lý thuyết khả năng duy trì tốc độ giải 
phóng của viên cốt trơ đa lớp là tốt hơn so với viên cốt trơ một lớp. 
3) Chứng minh thành công trên thực nghiệm trên viên cốt trơ một và 
hai lớp với dược chất tượng trưng Sunset Yellow, sự giải phóng dược chất 
tuân theo đúng với mô hình động học giải phóng lý thuyết đã xây dựng. 
4.2. Đề xuất 
1) Tiến hành mở rộng khảo sát thực nghiệm với các công thức ba hoặc 
nhiều lớp hơn. 
2) Ứng dụng mô hình đã xây dựng với các nghiên cứu bào chế một 
dược chất cụ thể dưới dạng viên giải phóng kéo dài. 
 28 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
Tài liệu tiếng Việt 
1. Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà 
xuất bản Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội. tr. 132-157. 
2. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Trung tâm Dược điển - 
Dược điển Việt Nam, phụ lục 11.3. 
3. Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất bản 
Y học, tr.104-126. 
Tài liệu tiếng nước ngoài 
4. Bonny, J.D., Leuenberger, H., (1991). Matrix type controlled release 
systems. I. Effect of percolation on drug dissolution kinetics. Pharm. Acta 
Helv. 66, 160–164. 
5. Bunde, A., Havlin, S., Nossal, R., Stanley, H.E., Weiss, G.H (1985), 
On controlled diffusion-limited drug release from a leaky matrix. J. Chem. 
Phys. 83, 5909–5913. 
6. J.Siepmann (2013), Mathematical modeling of drug dissolution. J. 
Pharm. Sci.453, 12-24 
7. Higuchi, T. (1963), Mechanism of sustained-action medication: 
theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid 
matrices. J. Pharm. Sci. 52, 1145–1149. 
8. Langer R.S., Wise D.L. Eds. (1984), Medical applications of 
controlled release applications and evaluation, , Vol. I and II, CRC Press. 
9. Paulo Costa, Jose’ Manuel Sousa Lobo (2001); “Modeling and 
comparison of dissolution profiles”, E. J. Pharm. Sci., 13, p. 123-133