Luận án Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại bệnh viện Bạch Mai

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 
BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 
LÊ VÂN ANH 
THỬ NGHIỆM CAN THIỆP 
CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC 
SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM 
ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN 
TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN 
BẠCH MAI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
HÀ NỘI, 2015 
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 
LÊ VÂN ANH 
THỬ NGHIỆM CAN THIỆP 
CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC 
SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM 
ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN 
TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN 
BẠCH MAI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG 
 MÃ SỐ : 62720405 
Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền 
HÀ NỘI, 2015 
LỜI CAM ÐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số 
liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi 
bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. 
 Hà Nội, ngày 14 tháng 04 năm 2015 
 TÁC GIẢ LUẬN ÁN 
 Lê Vân Anh 
LỜI CẢM ƠN 
Trước hết, từ tận đáy lòng mình, nghiên cứu sinh bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc 
tới GS.TS. Hoàng Kim Huyền, người Thầy đã định hướng khoa học, chỉ dẫn về học 
thuật .Người đã đồng hành, chia sẻ khó khăn và động viên nghiên cứu sinh trong 
suốt quá trình thực hiện luận án. 
Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo 
đức, phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, Khoa Hồi sức tích 
cực, khoa Truyền Nhiễm, Viện Tim Mạch, khoa Thần Kinh và một số khoa lâm 
sàng khác - Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh thực hiện được 
nghiên cứu. 
Xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ 
môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên môn để 
nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. 
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Dược, đã tạo điều 
kiện để nghiên cứu sinh được đi học. Cảm ơn DSCKII. Nguyễn Thị Hồng Thuỷ 
trưởng khoa Dược bệnh viện Bạch Mai đã động viên và hỗ trợ nghiên cứu sinh 
trong quá trình thực hiện luận án tại bệnh viện. 
Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Thị Liên Hương, TS. Nguyễn Hoàng Anh, 
TS. Phạm Thúy Vân, Ths. Trịnh Trung Hiếu đã có những chỉ dẫn về học thuật giúp 
nghiên cứu sinh trong quá trình nghiên cứu. 
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các 
công trình nghiên cứu đã được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ 
công việc, hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ trong thời 
gian học tập và nghiên cứu. 
Và cuối cùng nghiên cứu sinh xin cảm ơn tới gia đình, cha, mẹ, chồng, các 
con và những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh có thêm nghị 
lực và niềm tin để hoàn thành luận án. 
 Hà Nội, ngày 14 tháng 04 năm 2015 
 TÁC GIẢ 
 Lê Vân Anh 
MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................. 1 
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ........................................................................................... 3 
1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN .................................................................... 3 
1.1.1.Cấu trúc hoá học ....................................................................................... 3 
1.1.2. Đặc tính dược động học ........................................................................... 3 
1.1.3. Đặc tính dược lực học .............................................................................. 7 
1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƢỢC LỰC HỌC 
(PK/PD) CỦA VANCOMYCIN ................................................................................. 12 
1.2.1. Chỉ số PK/PD của vancomycin ................................................................ 12 
1.2.2. Khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu với các chế độ liều tại MIC xác 
định và theo phân bố MIC.................................................................................. 14 
1.2.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin .................. 16 
1.2.4. Nghiên cứu tại Việt Nam về giám sát nồng độ vancomycin ................... 17 
1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM 
BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN....................................... 19 
1.3.1. Nhiệm vụ của dược sỹ lâm sàng .............................................................. 19 
1.3.2. Sự cần thiết cần phải có các can thiệp dược lâm sàng liên quan đến 
việc sử dụng vancomycin ................................................................................... 20 
1.3.3. Lĩnh vực dược lâm sàng đã can thiệp ...................................................... 24 
1.3.4. Hiệu quả của can thiệp ............................................................................. 26 
1.3.5. Hạn chế của can thiệp .............................................................................. 27 
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 30 
2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU ............................................................................. 30 
2.2. ĐỐI TU ỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................ 31 
2.2.1. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1 ............ 31 
2.2.2. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2 ............ 38 
2.3. PHU O NG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIẸ U ................................................................... 45 
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 46 
3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH 
VIỆN BẠCH MAI ....................................................................................................... 46 
3.1.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ..................................... 46 
3.1.2. Khảo sát giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch 
Mai ................................................................................................................. ...  of 11 
antimicrobial agents and bactericidal activities of vancomycin and 
daptomycin against invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus 
isolates obtained from 1999 through 2006", Antimicrob Agents Chemother, 
52(2), pp. 757-60. 
55. Jean-Damien Ricard, Michel Wolff, Lacherade Jean-Claude, et al.,(2007), 
"Levels of Vancomycin in Cerebrospinal Fluid of Adult Patients Receiving 
Adjunctive Corticosteroids to Treat Pneumococcal Meningitis: A 
Prospective Multicenter Observational Study", Clinical Infection Disease, 
44, pp. 250-255. 
56. Junior S.M., Correa L., Marra R.A., et al., (2007), "Analysis of vancomycin 
use and associated risk factors in a university teaching hospital: a 
prospective cohort study", BMC Infectious Diseases 7(88), pp. 2334-7. 
57. Khatib R., Riederer K., Shemes S., et al., (2013), "Correlation of methicillin-
resistant Staphylococcus aureus vancomycin minimal inhibitory 
concentration results by Etest and broth microdilution methods with 
population analysis profile: lack of Etest overestimation of the MIC", Eur J 
Clin Microbiol Infect Dis, 32(6), pp. 803-6. 
58. Kim J.M., Park S.J., Lee Y.M., et at., (2014), "Development of clinical 
pharmacy services for intensive care units in Korea", SpingerPlus, 3(34), pp. 
1-7. 
59. Kitzis M.D., Goldstein F.W., (2006), "Monitoring of vancomycin serum 
levels for the treatment of staphylococcal infections", Clin Microbiol Infect 
12, pp. 92-5. 
60. Kullar R., et al., (2011), "Validation of the Effectiveness of a vancomycin 
nomogram in a chieving target trough concentrations of 15-20 mg/L 
suggested by the vancomycin consensus guidelines", Pharmacotherapy, 
31(5), pp. 441-448. 
61. Kuti J.L., Kiffer C. R.V., Mendes C.M.F., et al., (2007), "Pharmacodynamic 
comparison of linezolid, teicoplanin and vancomycin against clinical isolates 
of Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci collected 
from hospitals in Brazil", Clin Microbiol Infect 14, pp. 116-123. 
62. Legal M., Wan M., (2010), "Influence of age on frequency of vancomycin 
dosing", Can J Hosp Pharm, 63(1), pp. 13-19. 
63. Li J., Udy A.A., Kirkpatrick C.M., et al., (2012), "Improving vancomycin 
prescription in critical illness through a drug use evaluation process: a 
weight-based dosing intervention study", Int J Antimicrob Agents, 39(1), pp. 
69-72. 
64. Lie Katherine, et al. (2011), "Low adherence to vancomycin guidelines at an 
Australian paediatric hospital", Journal of pharmacy practice and research, 
41, pp. 278-82. 
65. Lipsky B.A., Catherin A.B., MacDonal L.L., (1999), "Improving the 
appropriateness of vancomycin use by sequential interventions", AJIC, 
27(2), pp. 84-90. 
66. Liu C., Bayer A., Cosgrove S. E., et al., (2011), "Clinical practice guidelines 
by the Infectious Diseases society of America for the treatment of 
methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and 
children", Clin Infect Dis, 52(3), pp. e18-55. 
67. Liu C., Chambers H. F., (2003), "Staphylococcus aureus with 
Heterogeneous Resistance to Vancomycin: Epidemiology, Clinical 
Significance, and Critical Assessment of Diagnostic Methods", Antimicrob 
Agents Chemother, 47(10), pp. 3040-3045. 
68. Lodise T. P., Drusano G. L., Butterfield J. M., et al., (2011), "Penetration of 
vancomycin into epithelial lining fluid in healthy volunteers", Antimicrob 
Agents Chemother, 55(12), pp. 5507-11. 
69. Lodise T. P., Graves J., Evans A., et al., (2008), "Relationship between 
vancomycin MIC and failure among patients with methicillin-resistant 
Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin", Antimicrob 
Agents Chemother, 52(9), pp. 3315-20. 
70. Makowsky Mark J, et al., (2004), " An assessment of vancomycin use in 2 
tertiary care hospitals ", Can J Hosp pharm, 57, pp. 150-7. 
71. Mandell, Douglas, Bennett
'
s (2010), Principles and Practice of Infectious 
Diseases, Churchill Livingstone Elsevier, (7
th
 edition), pp. 449-459. 
72. Mangili A., Bica I., Snydman D.R., et al., (2005), "Daptomycin-resistant, 
methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia", Clin Infect Dis 40, 
pp. 1058-60. 
73. Maor Y., Hagin M., Belausov N., et al., (2009), "Clinical features of 
heteroresistant vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus bacteremia 
versus those of methicillin-resistant S. aureus bacteremia", J Infect Dis, 
199(5), pp. 619-24. 
74. Martin C., Alay A M., Mallet M.N., et al., (1994), "Penetration of 
Vancomycin into Mediastinal and Cardiac Tissues in Humans", 
Antimicrobial Agents and Chemotherapy pp. 396-399. 
75. Matsumoto Kazuaki, Takesue Yoshio, Ohmagari Norio, et al., (2013), 
"Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a 
consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese 
Society of Therapeutic Drug Monitoring", J Infect Chemother, 19(3), pp. 
365-80. 
76. Matzke R.G, Zhanel G.G, D.R.P and Guay, (1986), "Clinical 
Pharmacokinetics of vancomycin ", Clinical Pharmacokinetics 11, pp. 257-
282. 
77. May A.K., Melton S.M., McGwin G., et al., (2000), "Reduction of 
vancomycin-resistant enterococcal infections by limitation of broad-
spectrum cephalosporin use in a trauma and burn intensive care unit", Shock 
2000, 14(3), pp. 259-64. 
78. Melanson S. E., Mijailovic A. S., Wright A. P., et at., (2013), "An 
intervention to improve the timing of vancomycin levels", Am J Clin Pathol, 
140(6), pp. 801-6. 
79. Melo D.O., (2007), "Vancomycin use in a hospital with high prevalence of 
MRSA: comparison with HICPAC", The Brazilian Journal of Infectious 
Diseases 11(1), pp. 53-56. 
80. Melo D.O, Ribeiro Eliane, (2009), "Vancomycin use in a Brazilian teaching 
hospital: comparison with the Hospital Infection Control Practices Advisory 
Committee Guidelines (HICPAC)", The Brazilian Journal of Infectious 
Diseases 13(3), pp. 161-164. 
81. Minejima E., Choi J., Beringer P., et al., (2011), "Applying new diagnostic 
criteria for acute kidney injury to facilitate early identification of 
nephrotoxicity in vancomycin-treated patients", Antimicrob Agents 
Chemother, 55(7), pp. 3278-83. 
82. Minkute R., Briedis V., Steponaviciute R., et al., (2013), "Augmented renal 
clearance evolving risk factor to consider during the treatment with 
vancomycin", J Clin Pharm Ther, 38(6), pp. 462-7. 
83. Misan G.M.H., Martin E.D., Smith E.R., et al., (1990), "Drug utilization 
review in a teaching hospital: experience with vancomycin ", Eur J Clin 
Pharmacol 39, pp. 457-461. 
84. Moellering R.C., Krogstad D.J., Greenblatt D.J., (1981), "Vancomycin 
therapy in patients with impaired renal function: a nomogram for dosage", 
Ann Intern Med, 93(3), pp. 343-346. 
85. Moise-Broder P.A., Alan Forrest, Mary C., et al., ( 2004), 
"Pharmacodynamics of Vancomycin and Other Antimicrobials in Patients 
with Staphylococcus aureus Lower Respiratory Tract Infections", Clin. 
Pharmacokinet., 43(13), pp. 925-942. 
86. Mouton J. W., Dudley M. N., Cars O., et al., (2005), "Standardization of 
pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective 
drugs: an update", J Antimicrob Chemother, 55(5), pp. 601-7. 
87. Neely M. N., Youn G., Jones B., et al., (2014), "Are vancomycin trough 
concentrations adequate for optimal dosing?", Antimicrob Agents 
Chemother, 58(1), pp. 309-16. 
88. Nightingale C.H., Ambrose P.G., Drusano G.I., (2007), Antimicrobial 
Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice, 2
nd
 edition, Informa 
Healthcare USA, Inc, pp. 177-205. 
89. Oracle® "Crystal Ball, Fusion Edition (Version 11.1.2.3.00)". Crystal Ball 
User's Guide, 11.1.2.  Last 
accessed 16 Jan 2012. 
90. Parker M.T., Jevons M.P., (1964), "A survey of methicillin resistance in 
Staphylococcus aureus", Postgrad Med J, 40, pp. 170-8. 
91. Patel N., Pai M. P., Rodvold K. A., et al., (2011), "Vancomycin: we can't get 
there from here", Clin Infect Dis, 52(8), pp. 969-74. 
92. Phillips C. J., Doan H., Quinn S., et al., (2013), "An educational intervention 
to improve vancomycin prescribing and monitoring", Int J Antimicrob 
Agents, 41(4), pp. 393-4. 
93. Revilla N., Martin-Suarez A., Perez M. P., et al., (2010), "Vancomycin 
dosing assessment in intensive care unit patients based on a population 
pharmacokinetic/pharmacodynamic simulation", Br J Clin Pharmacol, 
70(2), pp. 201-12. 
94. Robles-Piedras A. L., Lopez E., Gonzalez H., (2009), "Therapeutic Drug 
Monitoring of Vancomycin", Proc.West.Pharmacol.Soc, 52, pp. 21-23. 
95. Rosini J. M., Grovola M. R., Levine B. J., et al., (2013), "Prescribing habits 
of vancomycin in the Emergency Department: are we dosing 
appropriately?", J Emerg Med, 44(5), pp. 979-84. 
96. Roustit Matthieu, et al. (2010), "Evaluation of glycopeptide prescription and 
therapeutic drug monitoring at a university hospital", Scandinavian Journal 
of infection diseases, 2, pp. 177-184. 
97. Rybak M., Lomaestro B., Rotschafer J. C., Moellering R. Jr., et al., (2009), 
"Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus 
review of the American Society of Health-System Pharmacists, the 
Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious 
Diseases Pharmacists", Am J Health Syst Pharm, 66(1), pp. 82-98. 
98. Rybak M.J., (2006), "The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic 
Properties of vancomycin", Clinical Infectious Diseases, 42, Supplement 1, 
pp. pp. S35-S39. 
99. Sader H. S., Fey P. D., Limaye A. P., et al., (2009), "Evaluation of 
vancomycin and daptomycin potency trends (MIC creep) against 
methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates collected in nine U.S. 
medical centers from 2002 to 2006", Antimicrob Agents Chemother, 53(10), 
pp. 4127-32. 
100. Sader H. S., Jones R. N., Rossi K. L., Rybak M. J., (2009), "Occurrence of 
vancomycin-tolerant and heterogeneous vancomycin-intermediate strains 
(hVISA) among Staphylococcus aureus causing bloodstream infections in 
nine USA hospitals", J Antimicrob Chemother, 64(5), pp. 1024-8. 
101. Sakoulas G., Eliopoulos G.M., Moellering R.C., et al., (2003), 
"Staphylococcus aureus Accessory Gene Regulator (agr) Group II: Is There 
a Relationship to the Development of Intermediate-Level Glycopeptide 
Resistance", The Journal Infection Disease, 187, pp. 929-938. 
102. Sakoulas G., Gold H. S., Cohen R. A., et al., (2006), "Effects of prolonged 
vancomycin administration on methicillin-resistant Staphylococcus aureus 
(MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia", J Antimicrob Chemother, 
57(4), pp. 699-704. 
103. Salem A.H. Zhanel G.G., Ibrahim SA, et al., (2014), "A Monte Carlo 
Simulation Analysis of Ceftobiprole, Dalbavancin, Daptomycin, 
Tigecycline, Linezolid and Vancomycin Pharmacodynamics Against ICU - 
Isolated MRSA", Clinical and Experimental Pharmacology and Physiolosy 
41, pp. 437-443. 
104. Saunders N.J. (1994), "Why monitor peak vancomycin concentration", 
Lancet, 344, pp. 1748-1750. 
105. Sivagnanam, Soupramanien, Deleu, Dirk (2003), "Red man syndrome", 
Critical Care, 7(2), pp. 119. 
106. Song J. H., Hiramatsu K., Suh J. Y., et al., (2004), "Emergence in Asian 
countries of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to 
vancomycin", Antimicrob Agents Chemother, 48(12), pp. 4926-8. 
107. Soriano A., Marco F., Martinez J.A., et al., (2008), "Influence of 
Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration on the Treatment of 
Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia", Clinical 
Infectious Diseases 46(2), pp. 193-200. 
108. SHPA (Society of Hospital Pharmacy Association), (2005), "SHPA 
standards of practice for clinical pharmacy", J Pharm Pract Res, 35(2), pp. 
122-46. 
109. Steinkraus G., White R., Friedrich L., (2007), "Vancomycin MIC creep in 
non-vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA), vancomycin-
susceptible clinical methicillin-resistant S.aureus (MRSA) blood isolates 
from 2001-05", Journal of Antimicrobial Chemotherapy 60, pp. 788-794. 
110. Stevens D.L., (2006), "The Role of Vancomycin in the Treatment 
Paradigm", Clinical Infectious Diseases, 42, pp. S51-7. 
111. Sun H., Maderazo E. G., Krusell A. R., (1993), "Serum protein-binding 
characteristics of vancomycin", Antimicrob Agents Chemother, 37(5), pp. 
1132-1136. 
112. Suzuki Y., Kawasaki K., Sato Y., et al., (2012), "Is peak concentration 
needed in therapeutic drug monitoring of vancomycin? A pharmacokinetic-
pharmacodynamic analysis in patients with methicillin-resistant 
Staphylococcus aureus pneumonia", Chemotherapy, 58(4), pp. 308-12. 
113. Thalakada R., Legal M., Lau T.T.Y., et al., (2012), "Development and 
Validation of a Novel Vancomycin Dosing Nomogram for Achieving High-
Target Trough Levels at 2 Canadian Teaching Hospitals", Can J Hosp 
Pharm 65(3), pp. 180-187. 
114. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al., (2001), "Linezolid resistance in a 
clinical isolate of Staphylococcus aureus", Lancet, 358, pp. 207-8. 
115. Tsuji B. T., Rybak M. J., Lau K. L., et al., (2007), "Evaluation of accessory 
gene regulator (agr) group and function in the proclivity towards 
vancomycin intermediate resistance in Staphylococcus aureus", Antimicrob 
Agents Chemother, 51(3), pp. 1089-91. 
116. Wesner A. R., Brackbill M. L., Coyle L. L., Kidd R. S. (2013), "Prospective 
trial of a novel nomogram to achieve updated vancomycin trough 
concentrations", Interdiscip Perspect Infect Dis, 2013, pp. 839456. 
117. Wilson A.P.R., (1998), "Comparative safety of teicoplanin and 
vancomycin", Int J Antimicrobial Agents 10, pp. 143-152. 
118. You J.H.S., (2001), "Vancomycin Utilization at a Teaching Hospital in 
Hong Kong", Am J Health-Syst Pharm, 58, pp. 2167-9. 
119. Zaabi Mohamet Al, et al., (2013), "Utilization Pattern of Vancomycin in a 
University Teaching Hospital in Oman: Comparison with International 
Guidelines", Tropical Journal of pharmaceutical research 12(1), pp. 117-
121.