Nghiên cứu đáp ứng về lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B điều trị bằng entecavir

101
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
Địa chỉ liên hệ: Đoàn Hiếu Trung, email: dhtrungbsdn@gmail.com DOI: 10.34071/jmp.2019.6_7.15
Ngày nhận bài: 8/10/2019; Ngày đồng ý đăng: 26/11/2019; Ngày xuất bản: 28/12/2019
Nghiên cứu đáp ứng về lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân xơ 
gan do virus viêm gan B điều trị bằng entecavir
Đoàn Hiếu Trung1, Trần Xuân Chương2
 (1) Nghiên cứu sinh Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế, chuyên ngành Nội tiêu hoá
(2) Bộ môn Truyền nhiễm, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế
 Tóm tắt
 Đặt vấn đề: Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu entecavir ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan 
B. Nghiên cứu này nhằm khảo sát đáp ứng về mặt lâm sàng, sinh hóa, virus và mối liên quan giữa đáp ứng 
virus với một số đáp ứng lâm sàng và sinh hóa ở bệnh nhân xơ gan do HBV được điều trị bằng entecavir. Đối 
tượng và phương pháp: 93 bệnh nhân xơ gan do HBV đến khám và điều trị tại Bệnh viện Đà Nẵng từ 12/2016 
đến 06/2019. Trong đó, có 59 bệnh nhân xơ gan còn bù và 34 xơ gan mất bù. Thuốc: Entecavir (BaracludeR), 
0,5mg/ngày và 1 mg/ngày (đối với xơ gan mất bù), uống sau ăn sáng 2 giờ, theo dõi trong 12 tháng. Kết quả: 
Điều trị entecavir 12 tháng đem lại sự cải thiện rõ rệt các triệu chứng lâm sàng hay gặp bao gồm chán ăn, 
mệt mỏi, vàng da mắt (p < 0,001) và phù (p < 0,01). Giảm có ý nghĩa điểm Child-Pugh (5,75 ± 1,06 so với 6,43 
± 1,63 điểm). Tỷ lệ bình thường hóa AST và ALT lần lượt là 67,74% và 78,49%, trong đó nhóm xơ gan còn bù 
có tỷ lệ cao hơn so với nhóm mất bù (AST: 76,27% vs 52,94%; ALT: 88,14% vs 61,76%). Tỷ lệ bệnh nhân có 
albumin máu thấp và bilirubin TP cao giảm dần theo thời gian điều trị so với ban đầu, lần lượt là (38,7% vs 
55,9%, p < 0,05) và (39,8% vs 64,5%, p < 0,01). Tuy nhiên, sự thay đổi này chỉ có ý nghĩa ở nhóm xơ gan còn 
bù. Tỷ lệ đạt HBV DNA dưới ngưỡng tăng dần theo thời gian điều trị sau 6 tháng là 34,4% và sau 12 tháng đạt 
76,3% và không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. Sự cải thiện một số đặc điểm lâm sàng và sinh hóa không có 
sự khác nhau tại thời điểm kết thúc 12 tháng điều trị giữa 2 nhóm đạt và không đạt tải lượng HBV DNA dưới 
ngưỡng khi kết thúc 6 tháng điều trị (p > 0,05). Chưa thấy có ảnh hưởng của entecavir lên chức năng thận, 
chuyển hóa calci và lactate huyết thanh sau 1 năm điều trị entecavir. Kết luận: Entecavir là một lựa chọn điều 
trị hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân xơ gan do HBV, đặc biệt là có tác dụng tốt hơn đối với nhóm xơ gan còn 
bù đưa đến cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân xơ gan.
 Từ khoá: Entecavir, virus viêm gan B, xơ gan.
Abstract
Clinical, biochemical and virological responses to entecavir in 
patients with HBV-related cirrhosis
Doan Hieu Trung1, Tran Xuan Chuong2
(1) PhD students of Hue University of Medicine and Pharmacy, Hue University
(2) Department of Infectious diseases, Hue University of Medicine and Pharmacy, Hue University
Background: Limited data is available from Vietnam on outcome and efficacy of entecavir in hepatitis B 
virus (HBV)-related cirrhosis. This study aims to investigate clinical, biochemical and virological responses and 
association between virological response with some clinical and biochemical responses in patients with HBV 
cirrhosis treated with entecavir was conducted. Subjects and methods: 93 patients with HBV-related cirrhosis 
were examined and treated at Da Nang Hospital from from Dec. 2016 to June 2019. Of these, 59 patients with 
compensated cirrhosis and 34 patients with decompensated cirrhosis. Drugs: Drugs: Entecavir (BaracludeR) 
was given at dose of 0.5 mg and 1 mg per day for compensated and decompensated cirrhosis, respectively, 2 
hours after breakfast, monitor for 12 months. Results: Entecavir treatment of 12 months resulted in a marked 
improvement in common clinical symptoms including anorexia, fatigue, jaundice (p <0.001) and edema (p 
<0.01). Significantly decreased Child-Pugh score (5.75 ± 1.06 compared to 6.43 ± 1.63 points). Normalized 
rates of AST and ALT were 67.74% and 78.49%, respectively, of which the compensated cirrhotic group had a 
higher rate than the decompensated group (AST: 76.27% vs 52.94% ; ALT: 88.14% vs 61.76%). The proportion 
of patients with lower albumin and higher bilirubin TP levels decreased with duration of treatment compared 
to baseline (38.7% vs 55.9%, p < 0.05) and (39.8% vs 64.5%, p <0.01), respectively. However, this change is 
only significant in the compensated cirrhosis group. The rate of achieving HBV DNA < 20 IU/mL increased 
102
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm virus viêm gan B mạn (HBV) là một gánh 
nặng trong công tác chăm sóc sức khỏe trên toàn 
cầu và liên quan đến nguy cơ cao về các biến chứng 
nặng bao gồm xơ gan và ung thư gan [6]. Việt Nam 
thuộc vùng dịch tễ lưu hành cao nhiễm HBV với tỷ 
lệ 10 - 20 % [9] và tỷ lệ xơ gan do HBV chiếm khoảng 
50% số trường hợp xơ gan [2]. Một khi đã tiến triển 
đến xơ gan thì tiên lượng xấu nếu không được điều 
trị kịp thời, với tỷ lệ sống còn 5 năm khoảng 85% đối 
với xơ gan còn bù và chỉ dưới 15% đối với xơ gan 
mất bù [3]. 
Trước đây quan niệm cho rằng ở giai đoạn xơ gan 
thì virus không còn nhân lên. Tuy nhiên, với sự tiến 
bộ về sinh học phân tử đã chứng minh ngay cả ở giai 
đoạn xơ gan vẫn tồn tại sự nhân lên của HBV và đây 
là yếu tố liên quan thúc đẩy tiến triển của bệnh [15]. 
Quan trọng hơn, các nghiên cứu gần đây cho thấy 
điều trị kháng virus ở bệnh nhân xơ gan do HBV có 
thể cải thiện chức năng gan, giảm các biến chứng và 
kéo dài sự sống cho bệnh nhân [12],[14]. Tuy nhiên, 
ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá tính 
hiệu quả và an toàn của entecavir ở bệnh nhân xơ 
gan. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này 
nhằm 2 mục tiêu. 
- Khảo sát đáp ứng lâm sàng và sinh hóa ở 
bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B điều trị bằng 
entecavir 12 tháng.
- Khảo s ...  bệnh nhân Child B (từ 24 ban đầu 
xuống còn 17 bệnh nhân). Điểm Child-Pugh thay đổi 
có ý nghĩa theo thời gian điều trị so với ban đầu, sau 
6 tháng (5,86 ± 1,15 vs 6,43 ± 1,63 điểm, p < 0,01) 
và sau 12 tháng (5,75 ± 1,06 vs 6,43 ± 1,63 điểm, p < 
0,001). Theo nghiên cứu của Trần Văn Huy, Nguyễn 
Thị Huyền Thương (2016) [2] cũng cho thấy có sự 
cải thiện có ý nghĩa điểm Child-Pugh sau khi điều 
107
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
trị kháng virus ở bệnh nhân xơ gan do HBV: sau 3 
tháng điều trị có 7 bệnh nhân trong nhóm nghiên 
cứu từ Child C giảm xuống Child B, 6 bệnh nhân từ 
Child B giảm xuống Child A. Sau 9 tháng chỉ số Child 
Pugh trung bình còn lại là 5,94 ± 0,22. Sự cải thiện 
này có ý nghĩa thống kê (p <,0,05). Theo Gai và cs 
(2017) [5] nghiên cứu hiệu quả của entecavir cũng 
trên bênh nhân xơ gan do HBV. Kết quả cho thấy 
điểm Child-Pugh giảm có ý nghĩa ở nhóm xơ gan còn 
bù theo thời gian điều trị và đối với nhóm xơ gan 
mất bù sự giảm có ý nghĩa chỉ từ 48 tuần điều trị 
so với ban đầu. Cũng theo tác giả này, điểm Child-
Pugh cải thiện hoặc ổn định ở tất cả bệnh nhân xơ 
gan còn bù tại thời điểm kết thúc 96 tuần điều trị. 
Tuy nhiên, ở nhóm xơ gan mất bù, có 11 bệnh nhân 
có điểm Child-Pugh xấu đi khi kết thúc điều trị. Từ 
những bằng chứng này gợi ý rằng điều trị lâu dài với 
entecavir có thể cải thiện chức năng gan, làm chậm 
triến triển của xơ gan và giảm các biến chứng liên 
quan đến xơ gan.
Tỷ lệ bình thường hóa hoạt độ AST và ALT tăng 
dần theo thời gian điều trị, kết thúc 12 tháng điều 
trị lần lượt là 67,74% và 78,49%. Tuy nhiên, tỷ lệ này 
cao có ý nghĩa ở nhóm xơ gan còn bù so với xơ gan 
mất bù ở tất cả các thời điểm đánh giá (p < 0,001). 
Kết quả của chúng tôi cũng tương tự với một số 
nghiên cứu trong và ngoài nước [1],[5],[8]. Theo 
Trần Văn Huy và Nguyễn Phước Bảo Quân (2016) 
nghiên cứu hiệu quả của tenofovir ở bệnh nhân xơ 
gan do HBV còn bù cho thấy tỷ lệ bình thường hóa 
ASL và ALT tại thời điểm 12 tháng điều trị lần lượt 
là 91,7% và 87,5% [1]. Theo Gai và cs (2017) tỷ lệ 
bình thường hóa ALT sau 48 tuần điều trị entecavir 
ở nhóm xơ gan còn bù (76,1%) cao hơn có ý nghĩa so 
với nhóm xơ gan mất bù (51%) [5]. Theo Miquel và 
cs (2013) tỷ lệ đạt bình thường hóa ALT sau 12 tháng 
điều trị entecavir ở nhóm xơ gan còn bù (80,6%) cao 
hơn so với xơ gan mất bù (71,4%) [8]. Từ những kết 
quả này cho thấy tỷ lệ bình thường hóa AST, ALT cao 
hơn ở những bệnh nhân xơ gan còn bù so với xơ gan 
mất bù. Điều này có thể lý giải khả năng cải thiện xơ 
hóa gan tốt hơn ở giai đoạn xơ gan còn bù.
Nồng độ albumin huyết thanh cũng là chỉ điểm 
quan trọng để đánh giá chức năng gan. Các nghiên 
cứu đã ghi nhận điều trị entecavir có thể làm tăng 
nồng độ albumin huyết thanh ở bệnh nhân viêm gan 
B mạn hoặc xơ gan [5],[11]. Kết quả của chúng tôi 
cho thấy giảm dần tỷ lệ bệnh nhân xơ gan có nồng độ 
albumin máu thấp theo thời gian điều trị entecavir 
(sau 12 tháng là 38,7% so với 55,9% ban đầu, p < 
0,05). Tuy nhiên, sự giảm này chỉ có ý nghĩa ở nhóm 
xơ gan còn bù (p < 0,05). Kết quả của chúng tôi có xu 
hướng tương tự với nghiên cứu của Gai và cs (2017) 
điều trị entecavir ở bệnh nhân xơ gan do HBV cho 
thấy nồng độ albumin huyết thanh tăng dần theo 
thời gian điều trị và có ý nghĩa ở nhóm xơ gan còn 
bù ngay sau 6 tháng điều trị (ban đầu là 35,8 ± 7,1, 
sau 24 tuần 39,2 ± 6,3, sau 48 tuần 41,3 ± 5,5 g/l). 
Trong khi đó, ở nhóm xơ gan mất bù sự tăng nồng 
độ albumin huyết thanh chỉ có ý nghĩa sau 96 tuần 
điều trị [5]. Theo Yang và cs (2014) nghiên cứu hiệu 
quả của telbuvudine ở bệnh nhân xơ gan do HBV. 
Kết quả cho thấy nồng độ albumin tăng dần theo 
thời gian điều trị ở cả 2 nhóm xơ gan còn bù và mất 
bù. Tuy nhiên, ở nhóm còn bù nồng độ albumin tăng 
cao hơn nhiều sau 24 tuần điều trị (39,9 ± 5,1 vs 35,1 
± 6,2 , p < 0,01) và tiếp tục tăng cao hơn có ý nghĩa 
sau 48 và 96 tuần so với ban đầu (p < 0,01). Trong 
khi đó, đối với xơ gan mất bù sự cải thiện nồng độ 
albumin xảy ra chậm hơn, với tăng nhẹ sau 6 tháng 
điều trị so với ban đầu (p > 0,05) và bắt đầu tăng cao 
hơn có ý nghĩa sau 48 tuần (33,7 ± 3,8 vs 29,8 ± 3,7 
g/l, p < 0,05) và tiếp tục tăng cao hơn sau 96 tuần (p 
< 0,01) [14]. Từ những kết quả này cho thấy điều trị 
kháng virus ở bệnh nhân xơ gan do HBV sẽ đem lại 
cải thiện nồng độ albumin máu ngay cả xơ gan mất 
bù. Tuy nhiên, cần phải điều trị kéo dài. 
Bilirubin huyết thanh cũng là một chỉ điểm quan 
trọng trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan. Kết quả 
nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy có sự giảm dần 
tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ bilirubin huyết thanh 
cao theo thời gian điều trị (39,8% so với ban đầu là 
64,5%, p < 0,01). Tuy nhiên, sự thay đổi này chỉ có 
ý nghĩa ở nhóm xơ gan còn bù (p < 0,001). Điều này 
có lẽ thời gian điều trị chưa đủ dài để cải thiện có 
ý nghĩa ở nhóm mất bù. Các nghiên cứu khác cũng 
cho thấy có sự cải thiện rõ nồng độ bilirubin huyết 
thanh. Theo nghiên cứu của Trần Văn Huy, Nguyễn 
Thị Huyền Thương (2016) nồng độ bilirubin máu 
toàn phần giảm nhanh sau 3 tháng điều trị tenofovir 
ở bệnh nhân xơ gan do HBV, từ 58,68 ± 16,55 xuống 
30,21 ± 7,24; và giảm duy trì sau 9 tháng. Nồng độ 
trung bình sau 9 tháng là 13,22 ± 0,89 mg/dL. Sự 
thay đổi này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) [2]. Theo 
Shin và cs (2015) nghiên cứu hiệu quả của entecavir 
cũng trên đối tượng bệnh nhân xơ gan do HBV sau 
2 năm điều trị. Kết quả cho thấy giảm rõ nồng độ 
bilirubin huyết thanh từ 1,9 ± 2,6 xuống 1,3 ± 1,0 
mg/dL, p = 0,004) [12]. 
Mặc dù tải lượng HBV DNA giảm đáng kể sau 6 
tháng điều trị entecavir (100 IU/mL so với ban đầu 
là 20565 IU/mL, p < 0,001). Tức là sau 6 tháng điều 
trị vẫn còn hiện diện nhưng ở mức rất thấp tải lượng 
HBV DNA. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự đáp ứng 
của virus sớm (tại thời điểm sau 6 tháng điều trị) 
là yếu tố để tiên đoán của một số đáp ứng khác 
108
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
bao gồm lâm sàng, sinh hóa, xơ hóa gan,..khi điều 
trị lâu dài. Tuy nhiên, kết quả phân tích của chúng 
tôi cho thấy không có sự khác nhau về đáp ứng của 
một số đặc điểm lâm sàng và sinh hóa tại thời điểm 
kết thúc 12 tháng điều trị entecavir giữa 2 nhóm 
có đáp ứng virus hoàn toàn (HBV DNA < 20 IU/mL) 
và không hoàn toàn (HBV DNA ≥ 20 IU/mL) ở thời 
điểm kết thúc 6 tháng điều trị. Tương tự, theo Shin 
và cs (2015) phân tích sự cải thiện về chức năng gan 
và các chỉ điểm xơ hóa gan theo 2 nhóm có hoặc 
không phát hiện được HBV DNA sau 2 năm điều trị 
entecavir [12]. Kết quả cho thấy cũng không có sự 
thay đổi khác nhau của điểm Child-Pugh và điểm 
MELD sau 2 năm so với ban đầu giữa 2 nhóm này. 
Từ những bằng chứng này gợi ý rằng không cần thiết 
phải thay đổi điều trị entecavir bằng một thuốc khác 
để đạt được một sự ức chế virus hoàn toàn ở những 
bệnh nhân còn phát hiện HBV DNA ở mức thấp.
Tính an toàn của entecavir ở bệnh nhân xơ 
gan: Nghiên cứu của chúng tôi sau 12 tháng điều 
trị entecavir cho thấy có sự tăng nhẹ nồng độ 
creatinine so với ban đầu (tăng trung bình là 0,91 ± 
9,59 µmol/L) đồng thời có sự giảm mức lọc cầu thận 
(GRF: -3,12 ± 17,76 mL/phút/1,73m2). Tuy vậy, những 
thay đổi này chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Kết 
quả này cũng tương tự với một số kết quả nghiên 
cứu trong và ngoài nước [2],[10]. Theo Trần Văn Huy 
và cs (2016) cho thấy sau 9 tháng điều trị tenofovir 
không có sự thay đổi về nồng độ creatinine huyết 
thanh [2], theo Park và cs (2017) cũng không thấy sự 
ảnh hưởng bất lợi nào của entecavir và tenofovir lên 
chức năng thận sau 2 năm điều trị [10]. Mặc dù vậy, 
một số nghiên cứu khác ghi nhận có một tỷ lệ thấp 
bệnh nhân có tăng nồng độ creatinine huyết thanh 
khi điều trị kéo dài entecavir (36 tháng có 1,11% 
trường hơp) và tenofovir (45 tháng có 5,45% trường 
hợp). Từ những bằng chứng này cho thấy khi điều trị 
các thuốc NA lâu dài cần theo dõi định kỳ chức năng 
thận, đặc biệt ở những bệnh nhân có suy giảm độ 
lọc cầu thận, bệnh ĐTĐ phối hợp và sử dụng thuốc 
lợi tiểu [10]. Ngoài ra, có sự giảm nhẹ nồng độ calci 
huyết thanh, nhưng sự thay đổi này cũng không có 
ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Kết quả này cũng tương 
tự với nghiên cứu của Park và cs (2017) không có sự 
thay đổi có ý nghĩa nồng độ calci huyết thanh sau 96 
tuần điều trị entecavir [10]. Tương tự, sự thay đổi 
nồng độ lactate huyết thanh cũng không có ý nghĩa 
trong nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, một số 
nghiên cứu cho thấy có một tỷ lệ thấp bệnh nhân có 
tình trạng nhiễm acid lactic, đặc biệt ở bệnh nhân 
bị suy chức năng gan nặng. Theo nghiên cứu của 
Lange và cs (2009) khi điều trị entecavir ở bệnh nhân 
xơ gan cho thấy có 5/16 trường hợp bị nhiễm acid 
lactic và các trường hợp này đều có điểm MELD ≥ 20 
điểm. Ngược lại, ở những bệnh nhân có MELD < 18 
điểm thì không có trường hợp nào bị tăng nồng độ 
lactate máu [7]. Các bằng chứng này gợi ý cần theo 
dõi sát tình trạng nhiễm acid lactic ở những bệnh 
nhân có suy chức năng gan và điểm MELD ≥ 20 điểm 
khi điều trị bằng các thuốc kháng virus đường uống.
5. KẾT LUẬN
Qua theo dõi điều trị bằng entecavir 12 tháng 
trên 93 bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B, chúng 
tôi rút ra các kết luận sau:
- Cải thiện rõ rệt các triệu chứng lâm sàng hay 
gặp bao gồm chán ăn, mệt mỏi, vàng da mắt (p < 
0.001) và phù (p < 0,01). Giảm có ý nghĩa điểm Child-
Pugh (5,75 ± 1,06 so với 6,43 ± 1,63 điểm).
- Tỷ lệ đạt tải lượng HBV DNA < 20 IU/mL là 
76,3%, trong đó nhóm xơ gan còn bù đạt tỷ lệ cao 
hơn nhóm xơ gan mất bù (79,7% vs 70,59%, p < 
0,001). 
- Tỷ lệ bình thường hóa AST, ALT lần lượt là 
67,74% và 78,49%, trong đó nhóm xơ gan còn bù có 
tỷ lệ cao hơn xơ gan mất bù.
- Tỷ lệ bệnh nhân bị giảm albumin và tăng 
bilirubin máu toàn phần giảm rõ sau 12 tháng điều 
trị so với ban đầu, lần lượt là (38,7% so với 55,9%, p 
< 0,05) và (39,8% so với 64,5%, p < 0,05). Tuy nhiên, 
sự thay đổi này chỉ có ý nghĩa ở nhóm xơ gan còn bù.
- Đáp ứng về lâm sàng và sinh hóa không khác 
nhau sau 12 tháng điều trị ở 2 nhóm có đáp ứng 
virus hoàn toàn và không hoàn toàn tại thời điểm 
sau 6 tháng.
- Không có ảnh hưởng có ý nghĩa lên chức năng 
thận cũng như chuyển hóa calci và lactate máu sau 
12 tháng điều trị bằng entecavir.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Trần Văn Huy, Nguyễn Phước Bảo Quân (2016), 
“Nghiên cứu đáp ứng về sinh hóa, virus và xơ hóa gan 
ở bệnh nhân xơ gan còn bù do virus viêm gan B điều trị 
bằng tenofovir disoproxil fumarate”, Tạp chí Y Dược học 
-Trường Đại học Y Dược Huế; 6(4):14-18.
2. Trần Văn Huy, Nguyễn Thị Huyền Thương (2016), 
109
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
“Nghiên cứu hiệu quả của tenofovir trên bệnh nhân xơ 
gan do virus viêm gan B”, Tạp chí Y Dược học -Trường Đại 
học Y Dược Huế; 32: 25-29.
3. De Jongh FE, Janssen HL, De Man RA, et al (1992), 
“Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface 
antigen-positive cirrhosis of the liver”, Gastroenterology-
baltimore then philadelphia;103:1630-1630.
4. European Association for the study of liver (2017), 
“EASL Clinical Practice Guidelines on the management of 
hepatitis B virus infection”, J Hepatol.
5. Gai X-D and Wu W-F (2017), “Effect of entecavir in 
the treatment of patients with hepatitis B virus-related 
compensated and decompensated cirrhosis”, Exp Ther 
Med.;14(4): 3908-3914.
6. Goyal S.K, Dixit V.K, Shukla S.K, Ghosh J, Tripathi M 
et al (2015), “Prolonged use of tenofovir and entecavir in 
hepatitis B virus-related cirrhosis”, Indian J Gastroenterol; 
34(4):286-91.
7. Lange C.M, Bojunga J.O, Hofmann W.P, Wunder 
K, Mihm U et al (2009), “Severe Lactic Acidosis During 
Treatment of Chronic Hepatitis B with Entecavir in Patients 
with Impaired Liver Function”, Hepatology;50: 2001-2006.
8. Miquel M, Núnez Ó, Trapero-Marugán M, Diaz-
Sanchez A, Jimenez M et al (2013), “Eficacy and safety 
of entecavir and/or tenofovir in hepatitis B compensated 
and decompensated cirrhotic patients in clinical practice”, 
Annals of Hepatology; 12(2): 205-212.
9. Nguyen VTT (2012), “Hepatitis B infection in 
Vietnam: Current Issues and Future Challenges”, Asia-
Pacific Journal of Public Health; 24(2): 361-373.
10. Park J, Jung K.S, Lee H.W, Kim B.K, Kim S.U et al 
(2017), “Effects of Entecavir and Tenofovir on Renal 
Function in Patients with Hepatitis B Virus-Related 
Compensated and Decompensated Cirrhosis”, Gut and 
Liver; 11(6): 828-834.
11. Saito M, Seo Y, Yano Y, Momose K, Hirano H et al 
(2013), “Serum albumin and prothrombin time before 
entecavir treatment in chronic hepatitis B or cirrhosis are 
related to amelioration of liver function after treatment”, 
Eur J Gastroenterol Hepatol;25:1369–1376.
12. Shin S.K, Kim J.H, Park H, Kwon O.S, Lee H.J et 
al (2015), “Improvement of liver function and non-
invasive fibrosis markers in hepatitis B virus-associated 
cirrhosis: 2years of entecavir treatment”, Journal of 
Gastroenterology and Hepatology; 30:1775-1781.
13. Wu X, Zhou J, Xia W, Chen G et al (2019), “Entecavir 
monotherapy versus de novo combination of lamivudine 
and adefovir for compensated hepatitis B virus-related 
cirrhosis: a real-world prospective multicenter cohort 
study”, Infection and Drug Resistance;12: 745–757.
14. Yang X, Li J, Zhou L, Liu J, Wang J et al (2014), 
“Comparision of telbivudine efficacy in treatment-naïve 
patients with hepatitis B virus-related compensated and 
decompensated cirrhosis in 96 weeks”, European Journal 
of Gastroenterology & Hepatology;26(4): 396-403.
15. Yuan H.-J, Yuen M.-F, Wong D. Ka-Ho, Sablon E 
and C.-L. Lai (2004), “The relationship between HBV-DNA 
levels and cirrhosis-related complications in Chinese with 
chronic hepatitis B”, Journal of Viral Hepatitis;12: 373–
379.