Khóa luận Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của terazosin dùng trong kiểm nghiệm

BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
-----  ------ 
TRẦN THỊ OANH 
Mã sinh viên: 1201452 
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 
TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN DÙNG 
TRONG KIỂM NGHIỆM 
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ 
HÀ NỘI – 2017 
BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
-----  ------ 
TRẦN THỊ OANH 
Mã sinh viên: 1201452 
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 
TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN DÙNG 
TRONG KIỂM NGHIỆM 
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ 
Người hướng dẫn 
ThS. Đỗ Thị Thanh Thủy 
Nơi thực hiện 
 Bộ môn Hóa Dược 
HÀ NỘI, 2017 
LỜI CẢM ƠN 
Sau một thời gian nghiên cứu, tìm hiểu và thực hiện đề tài với rất nhiều cố 
gắng, thời điểm hoàn thành khóa luận là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn 
chân thành với những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt thời 
gian qua. 
Với lòng biết sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS. Đỗ Thị 
Thanh Thủy giảng viên Bộ môn Hóa Dược - trường Đại học Dược Hà Nội, người 
thầy đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện khóa 
luận này. 
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy giáo, cô giáo và các anh chị kỹ 
thuật viên của Bộ môn Hóa Dược và Bộ môn Hóa Lý - trường Đại học Dược Hà 
Nội, đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện khóa luận tốt nghiệp. 
Cuối cùng tôi xin được gửi lời cám ơn sâu sắc đến gia đình, các anh chị, các 
bạn và các em trong nhóm kiểm nghiệm tại bộ môn Hóa Dược đã luôn động viên 
khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. 
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017 
 Sinh viên 
 Trần Thị Oanh
MỤC LỤC 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 
ĐẶT VẤN ĐỀ..1 
Chương 1. TỔNG QUAN2 
1.1. Terazosin .......................................................................................................... 2 
1.1.1. Một số thông tin chung về terazosin ......................................................... 2 
1.1.2. Chỉ định của terazosin ............................................................................... 2 
1.1.3. Một số thành phẩm chứa terazosin trên thị trường ................................... 2 
1.2. Tạp chất B của terazosintheo USP 37 .............................................................. 4 
1.2.1. Một số thông tin chung về tạp chất B của terazosin ................................. 4 
1.2.2. Quy định về giới hạn tạp chất B của terazosin trong nguyên liệu và thành 
phẩm chứa terazosin ............................................................................................ 4 
1.2.3. Phương pháp xác định tạp chất B trongnguyên liệu terazosin theo USP 
37 ......................................................................................................................... 4 
1.3. Tổng quan về một số phương pháp hóa lý sử dụng trong nghiên cứu đề tài ... 5 
1.3.1. Phương pháp sắc ký lớp mỏng .................................................................. 5 
1.3.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ................................................... 7 
1.3.3. Phương pháp đo phổ hồng ngoại ............................................................ 11 
1.3.4. Phương pháp phân tích khối phổ ............................................................ 12 
1.3.5. Phương pháp đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân ........................................ 12 
1.3.6. Phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy ....................................................... 13 
1.3.7. Phương pháp phân tích nhiệt trọng lượng ............................................... 14 
1.4. Các phương pháp tinh chế các hợp chất hữu cơ ............................................ 14 
1.4.1. Chiết ........................................................................................................ 14 
1.4.2. Sắc ký cột ................................................................................................ 15 
1.4.3. Kết tinh .................................................................................................... 15 
1.5. Các phương pháp tổng hợp dẫn chất phenol .................................................. 16 
1.5.1. Phương pháp 1 ........................................................................................ 16 
1.5.2. Phương pháp 2 ........................................................................................ 16 
1.5.3. Phương pháp 3 ........................................................................................ 16 
1.5.4. Phương pháp 4 ........................................................................................ 17 
1.5.5. Phương pháp 5 ........................................................................................ 17 
1.6. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới ........................................ 17 
1.6.1. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam .......................................................... 17 
1.6.2. Tình hình nghiên cứu trên thế giới .......................................................... 18 
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG 
PHÁP NGHIÊN CỨU...21 
2.1. Nguyên liệu .................................................................................................... 21 
2.2. Thiết bị ........................................................................................................... 21 
2.3. Nôi dung nghiên cứu ...................................................................................... 22 
2.4. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 22 
2.4.1. Phương pháp tổng hợp tạp chất B ........................................................... 22 
2.4.2. Phương pháp tinh chế sản phẩm thô ....................................................... 22 
2.4.3. Khẳng định cấu trúc chất tổng hợp được ................................................ 23 
2.4.4. Xác định giới hạn tạp chất ...................................................................... 23 
2.4.5. Xác định hàm lượng IBT ..... ...  tetrahydrofuran (nhiệt độ sôi 61,2°C), 2-methyl tetrahydrofuran 
và ethyl acetat (nhiệt độ sôi 77,2°C). Nhận thấy rằng toluen và cyclopentyl methyl 
ether có nhiệt độ sôi khá cao, khi phân lập sản phẩm sẽ khó bay hơi dung môi thu 
hồi sản phầm thô, cloroform và tetrahydrofuran có nhiệt độ sôi thấp hơn ethyl acetat 
tuy nhiên có độc tính cao hơn. Do đó, chúng tôi lựa chọn dung môi chiết là ethyl 
acetat. 
4.3. Khảo sát các hệ sắc ký đánh giá mức độ tạp chất của sản phẩm thô và hệ 
sắc ký tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột. 
Do terazosin và IBT có cấu trúc tương tự nhau, chỉ khác nhau ở nhóm –OH và –
NH2, do đó hai chất này rất khó tách nhau trên sắc ký đồ.Thực tế, nhiều hệ pha động 
khác nhau đã được khảo sát,cuối cùng thu được ba hệ dung môi gồm 
cloroform:ethyl acetat:methanol (6:3:1)acetonitril:cloroform:n-hexan (5:4:1) và 
50 
dicloromethan:aceton (2:3) cho khả năng tách tốt vết terazosin và IBT, đồng thời 
cho các vết sắc ký tròn, gọn. 
4.4. Tinh chế 
Sản phẩm thô thu được từ quá trình tổng hợp được tinh chế bằng sắc ký cột với hệ 
dung môi là acetonitril:cloroform:n-hexan, tỷ lệ thay đổi từ 5:4:1 tới 5:4:0, 5:3:0. 
Sau khi tinh chế bằng sắc ký cột, thu được 4 phân đoạn chính, lấy dịch rửa giải phân 
đoạn 4 cất quay thu sản phẩm. 
4.5. Đánh giá độ tinh khiết của IBT bằng TLC và xác định nhiệt độ nóng chảy 
Độ tinh khiết của IBT tinh chế đượcđánh giá bằng một số phương như đo nhiệt độ 
nóng chảy và phương pháp TLC. 
- Khi đo nhiệt độ nóng chảy, khoảng chảy của IBT tinh chế được dao động không 
quá 2°C, như vậy góp phần khẳng định độ tinh khiết của IBT tinh chế được là khá 
cao. 
- Đánh giá độ tinh khiết của IBT nhận thấy rằng trên sắc ký đồ xuất hiện một vết sắc 
ký, là IBT với Rf là 0,46 và vết sắc ký của các tạp không định danh khác không đậm 
hơn vết sắc ký của dung dịch đối chiếu tương ứng 1%, như vậy, có thể sơ bộ đánh 
giá hàm lượng tạp chất liên quan trong IBT là không quá 1% . 
4.6. Khẳng định cấu trúc của IBT tinh chế 
Cấu trúc của IBT được khẳng định bằng một số phương pháp phổ hiện đại như: 
- Đo phổ IR: Trên phổ IR đều có dải hấp phụ ở số sóng ứng với các dao động kéo 
căng của các nhóm liên kết đặc trưng. Trong đó, dao động của các liên kết –OH 
phenol, >C= O, C-H vòng thơm là các dao động mạnh đặc trưng nhất cho IBT. 
- Phổ khối lượng cho kết quả có một pic với giá trị [M-H]+= 389,1, phù hợp với 
khối lượng phân tử của IBT. 
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cho kết quả phù hợp với công thức cấu tạo của IBT. Dựa 
vào kết quả phân tích phổ 1H-NMR về độ dịch chuyển và cường độ pic nhận thấy số 
lượng proton, độ dịch chuyển, độ bội của tín hiệu là phù hợp với công thức cấu tạo của 
IBT. Phổ 13C-NMR cho phép khẳng định dạng carbon và số lượng carbon thông qua độ 
51 
dịch chuyển và cường độ pic, nhận thấy số carbon, độ dịch chuyển hóa học của các pic 
là phù hợp với công thức cấu tạo của IBT. 
+ Tổng carbon trong công thức là 19, tuy nhiên trên phổ chỉ thể hiện độ dịch chuyển 
của 17 carbon do carbon C5 và C8, C9 và C10 đối xứng nhau nên có độ dịch chuyển 
xấp xỉ nhau nên không tách biệt nhau trên phổ đồ. 
+ Các carbon vòng no cho độ dịch chuyển thấp nhất (dưới 50), carbon mạch nhánh 
C17 và C18 nằm gần oxy nên có độ dịch chuyển cao hơn carbon vòng no, carbon C20 
và C23 nằm gần oxy mạch vòng hút điện tử nên cho độ dịch chuyển cao hơn carbon 
C17 và C18. Carbon vòng thơm có độ dịch chuyển cao hơn (trên 100), carbon C19 
thuộc nhóm carbonyl cho độ dịch chuyển cao nhất. 
- Kết quả phân tích nhiệt trọng lượng cho thấy độ ẩm của IBT tinh chế được là thấp 
(0,85%). 
Các kết quả đo được đã khẳng định cấu trúc phân tử cũng như khối lượng phân tử 
của IBT là phù hợp với lý thuyết. 
4.7. Về xác định giới hạn tạp chất liên quan và hàm lượng của IBT bằng 
phương pháp HPLC 
- Xác định giới hạn tạp chất và hàm lượng IBT bằng phương pháp HPLC tham khảo 
USP 37. Hệ thống sắc ký đã được kiểm tra là có tính thích hợp của hệ thống với 
RSD của thời gian lưu là 0,19%, RSD của diện tích pic là 0,48%, số đĩa lý thuyết N 
> 13000. Ngoài ra trên các mẫu thử, độ phân giải các pic liền kề đều lớn hơn 3 cho 
thấy các pic tách khỏi nhau hoàn toàn. 
- Kết quả: IBT tinh chế được có 6 tạp không định danh (thời gian khoảng 2,2 phút, 
3,5 phút, 4,7 phút và 10,0 phút, 14,5 phút và 33,7 phút) với hàm lượng mỗi tạp 
không quá 0,3% và tổng tạp không quá 1,0%. 
- Do điều kiện hiện tại, chưa mua được tạp chất chuẩn vì thời gian đặt hàng lâu và 
giá thành sản phẩm khá cao, nên việc sử dụng HPLC theo phương pháp chuẩn hóa 
diện tích giúp bước đầu xác định sơ bộ hàm lượng của sản phẩm IBT với kết quả là 
99,20% ± 0,07% và giá trị RSD là 0,48%. 
52 
4.8. Về sử dụng sản phẩm tinh chế được kiểm tra giới hạn tạp chất B trong 
nguyên liệu terazosin 
- Chúng tôi đã sử dụng sản phẩm IBT làm chất đối chiếu để kiểm tra giới hạn IBT 
của nguyên liệu chứa terazosin hydroclorid được tổng hợp tại Việt Nam bằng 
phương pháp HPLCtheo USP 37. 
- Hệ thống sắc ký đã được kiểm tra về tính thích hợp, độ phân giải Rs> 16, cho thấy 
khả năng tách của hệ thống tốt. Thêm nữa, thời gian chạy mẫu là 1 giờ (tham khảo 
USP 37) để đảm bảo các tạp chất được tách ra hoàn toàn. Do đó, phương pháp trên 
cho kết quả đánh giá về chỉ tiêu giới hạn tạp chất B trong nguyên liệu chứa 
terazosin là đáng tin cậy.Kết quả cho thấy trên sắc ký đồ của dung dịch thử với 
mẫu nguyên liệu terazosin không xuất hiện pic nào có thời gian lưu tương tự thời 
gian lưu của pic IBT (khoảng 18,3 phút). Như vậy, với sản phẩm IBT khi dùng 
làm chất đối chiếu để kiểm tra giới hạn tạp B trong nguyên liệu terazosin, chúng 
tôi đã khẳng định được trong mẫu nguyên liệu terazosin này không có tạp chất B. 
53 
Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 
5.1. KẾT LUẬN 
Qua thời gian nghiên cứu, chúng tôi đã thu được các kết quả theo đúng mục tiêu 
như sau: 
1. Đã xây dựng được phương pháp tổng hợp và tinh chế IBT 
2. Đã xác dịnh được hàm ẩm của sản phẩm là dưới 1% (0,85%). Đã xác định được 
giới hạn tạp chất trong sản phẩm bằng hai phương pháp là TLC và HPLC với kết 
quả giới hạn tổng tạp không quá 1% (0,80%). Đã bước đầu xác định hàm lượng 
bằng HPLC tính kết quả bằng chuẩn hóa diện tích. Kết quả hàm lượng sản phẩm 
IBT trong sản phẩm là 99,20% ± 0,07%. Đã tiến hành kiểm tra giới hạn tạp chất 
B trongmẫu nguyên liệu terazosin. Kết quả không có tạp chất B của terazosin 
trong mẫu nguyên liệu này. 
5.2. KIẾN NGHỊ 
Chúng tôi có một số kiến nghị như sau: 
- Tiếp tục nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho sản phẩm IBT. Trong đó 
xây dựng phương pháp định lượng bằng phương pháp so sánh với chất chuẩn gốc 
mua từ nước ngoài. 
- Thiết lập tạp chuẩn IBT dùng trong kiểm nghiệm. 
- Đánh giá độ ổn định của tạp chuẩn thiết lập được và sử dụng tạp chuẩnnày để 
kiểm tra giới hạn tạp chất B trongcác mẫu nguyên liệu terazosin và thành phẩm 
chứa terazosin. 
 TÀI LIỆU THAM KHẢO 
Tiếng Việt 
1. Trần Mạnh Bình (2003), Phân tích cấu trúc các hợp chất hữu cơ, Trường Đại 
học Dược Hà Nội. 
2. Bộ môn hóa phân tích (2006), Hóa phân tích II, tr. 77-122, 154-170, 205-223, 
238-266. 
3. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học. 
4. Bộ Y tế (2007), Đảm bảo chất lượng thuốc và một số phương pháp kiểm 
nghiệm thuốc, tr. 107-113, 216-250. 
5. Bộ Y tế (2004), Hóa học hữu cơ, tr. 170. 
6. Bộ Y tế (2007), Kiểm nghiệm dược phẩm, Nhà xuất bản Y học tr. 79-82, 84-110 
7. Bộ Y tế (2007), Kỹ thuật sản xuất Dược phẩm, tr. 187-192.. 
8. Nguyễn Kim Chi (2016), Nghiên cứu tổng hợp và xây dựng phương pháp định 
lượng tạp chất A của Clopidogrel, Khóa luận tốt nghiệp, Đại học Dược Hà Nội. 
9. Nguyễn Văn Đàn, Nguyễn Viết Tựu (1985), Phương pháp nghiên cứu hóa học 
cây thuốc,, tr. 8-99. 
10. Nguyễn Thị Quỳnh Giang (2016), Thiết lập chất chuẩn (2-clorophenyl) 
diphenyl methanol, Luận văn Thạc sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 
11. Nguyễn Văn Giang, Lê Thị Thu, Giản Thị Lan, Phùng Đức Hạnh, (2016), 
"Tổng hợp và tinh chế 4-aminophenol để làm tạp chuẩn sử dụng trong kiểm tra 
chất lượng nguyên liệu và các dạng bào chế của paracetamol", Hội nghị Khoa 
học Công nghệ Tuổi trẻ lần thứ XVIII, tr. 117-124. 
12. Hà Diệu Ly (2014), "Tổng hợp 2-methyl-4-nitroimidazol, tạp chất A của 
metronidazol làm chất đối chiếu", Tạp chí Dược học, 464(12), tr. 54. 
13. Lê Nguyễn Bảo Khánh (2014), Tổng hợp và tinh chế các tạp chất của 
Guaifenesin đáp ứng tiêu chuẩn kiểm nghiệm thuốc, Đại học Y Dược TP. 
HCM. 
14. Nguyễn Đình Luyện (2009), Kỹ thuật Hóa Dược, tr. 112-120. 
 15. Nguyễn Hải Nam (2011), Nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp terazosin 
hydroclorid làm nguyên liệu sản xuất thuốc điều trị tăng huyết áp và phì đại 
lành tính tiền liệt tuyến, Đề tài nghiên cứu cấp Sở KHCN Hà Nội. 
16. Nguyễn Hải Nam, Nguyễn Thị Kiều Anh, Ngô Quang Trung, Nguyễn Thị 
Huyền, Trần Thúy Hạnh, Lê Kim Dung, (2011), "Đánh giá chất lượng nguyên 
liệu Terazosin hydroclorid tổng hợp tại Việt Nam", Tạp chí nghiên cứu Dược 
và thông tin thuốc, 1(2), tr.9-12. 
17. Nguyễn Bình Nguyên (2015), Bước đầu nghiên cứu tổng hợp và thiết lập tạp 
chuẩn captopril disulfid, Luận Văn Thạc sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 
18. Thái Phan Quỳnh Như (2001), Phương pháp phân tích bằng sắc ký lỏng hiệu 
năng cao(HPLC), Viện kiểm nghiệm Bộ y tế. 
19. Hoàng Thị Tuyết Nhung (2013), Nghiên cứu chiết xuất và tinh chế Conessin, 
Kaempferol, Nuciferin từ dược liệu làm chất chuẩn đối chiếu trong kiểm 
nghiệm thuốc, Luận văn thạc sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 
20. Lê Minh Phạm, Hồ Thị Thanh Huyền và các cộng sự (2013), "Nghiên cứu xây 
dựng phương pháp xác định hàm lượng một số hợp chất có trong vỏ thân cây 
gạo", Tạp chí Dược học, 447(7), tr. 48-52. 
21. Trần Lê Sơn, Hoàng Lê Minh Trí và các cộng sự (2012), "Điều chế và thiết lập 
chất chuẩn 2-amino-1-(4-nitrophenyl) propan-1,3-diol dùng trong kiểm nghiệm 
các chế phẩm Cloramphenicol", Tạp chí Dược học, 434(6), tr. 44-49. 
22. Nguyễn Tiến Tài (2008), Phân tích nhiệt ứng dụng trong nghiên cứu vật liệu. 
23. Phạm Xuân Thương, Trần Thành Đạo và các cộng sự, (2014), "Tổng hợp tạp 
chất chuẩn D của amlodipin từ amlodipinbesylat", 457(5), tr. 53-56. 
24. Đỗ Thị Thanh Thủy (2015), Nghiên cứu bán tổng hợp Acid (+)-(S)-(-o-
clorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H) acetic từ clopidogrel, Đề 
tài khoa học công nghệ cấp trường. 
25. Đỗ Thị Thanh Thủy, Nguyễn Hải Nam, Nguyễn Kim Chi, (2015), "Nghiên cứu 
bán tổng hợp Acid (+)-(S)-(-o-clorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-
5(4H) acetic từ clopidogrel", Tạp chí Dược học, 472(8), tr. 42-46. 
 26. Thái Doãn Tĩnh (2008), Cơ chế và phản ứng hóa học hữu cơ, Nhà xuất bản 
khoa học và kĩ thuật Hà Nội, tr. 133. 
Tiếng Anh 
27. Atsushi Kinbara Takehiro Yamagishi, et al (2012), "Synthesis of Phenol 
Derivatives from Cyclohex-2-enones Bearing an Alkyne through Lewis Acid-
Catalyzed Enolization and Intramolecular Alder–Rickert Reaction", Journal of 
Organic Chemistry, 77(20), pp. 8999-9005. 
28. Council of Europe (2008) , European pharmacopoeia 6.0. 
29. Dongbing Zhao Ningjie Wu, et al (2009), "Synthesis of Phenol, Aromatic Ether, 
and Benzofuran Derivatives by Copper-Catalyzed Hydroxylation of Aryl 
Halides", Angewandte Chemie International Edition, 48(46), pp. 8729–8732. 
30. Eri LM Tveter KJ. (1997), "Treatment of benign prostatic hyperplasia: A 
pharmacoeconomic perspective ", Drugs and Aging, 10, pp. 107-118. 
31. John D. McConnell M.D (1995), "Long-term efficacy and safety of terazosin in 
patients with benign prostatic hyperplasia", Urology, 45(3), pp. 406-413. 
32. Kaplan S.A. and Kaplan, N.M. (1996), "Alpha-Blockade: Monotherapy for 
Hypertension and Benign Prostatic Hyperplasia", Urology 48, pp. 541-550. 
33. Kortt MA Bootman JL. (1996), "The economics of benign prostatic hyperplasia 
treatment: A literature review.", Clinical Therapeutics, 8, pp. 1227-41. 
34. Lanes SF Sulsky S, Walker AM, et al (1996), "A cost density analysis of benign 
prostatic hyperplasia", Clinical Therapeutics, (18), pp. 993-1004. 
35. Maruenda J., Bhatnagar, V. and Lowenthal, D.T., (1999), "Hypertension in the 
Elderly with Coexisting Benign Prostatic Hyperplasia", Urology, 53, pp. 7-12. 
36. Ming Zheng Mingqiang Zeng, et al (2014), "Plasma Kinetic Resection of 
Prostate combined Terazosin for Treatment of BPH patient with Coexisting 
Hypertension", Open Journal of Urology, 4, pp. 57-62. 
37. Rappoport Z. (2003), The chemistry of Phenols, pp. 407-501. 
38. Robert l. Ohsfeldt PhD; Karl J. Kreder, MD; Robert W. Klein, MS; and 
Elizabeth A. Chrischilles, PhD (2004), "Cost-Effectiveness of Tamsulosin, 
 Doxazosin, and Terazosin in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia", 
Journal of Managed Care Pharmacy, 10(5), pp. 412-422. 
39. Stoevlaar HJ McDonnell J (2001), "Changing therapeutic regimens in benign 
prostatic hyperplasia", Pharmacoeconomics, 19(2), pp. 131-53. 
40. Temucin Senkul Omer Yilmaz, Cuneyt Iseri, Cuneyt Adayener, Ilker Akyol, 
Ferhat Ates (2008), "Comparing the therapeutic outcome of different alpha-
blocker treatments for BPH in the same individuals", Int Urol Nephrol 40, pp. 
663-666. 
41. The British Medicines Commission, British Pharmacopoeia. 2008. pp. 1536-
1537 
42. The United States Pharmacopoeia Convention, The United States 
Pharmacopoeia 37. 2014. pp. 4871-4874. 
43. Toshihide Taniguchi Mitsutaka Imoto, Motonori Takeda, Takeo Nakai, 
Masatoshi Mihara, Toshiyuki Iwai, Takatoshi Ito,Takumi Mizuno, Akihiro 
Nomoto and Akiya Ogawa (2015), "Hydrolysis of Diazonium Salts Using a 
Two-Phase System (CPME and Water)", Heteroatom Chemistry, 26, pp. 411-
416. 
 PHỤ LỤC 
Phụ lục 1: Phổ IR của tạp chất B của terazosin 
Phụ lục 2: Phổ MS của tạp chất B của terazosin 
Phụ lục 3: Phổ 1H NMR của tạp chất B của terazosin 
Phụ lục 4: Phổ 13C NMR của tạp chất B của terazosin 
Phụ lục 5: Một số sắc ký đồ khi xác định giới hạn tạp chất liên quan và hàm lượng 
sản phẩm 
Phụ lục 6: Một số sắc ký đồ khi xác định tạp chất B trong nguyên liệu terazosin