Đánh giá một nghiên cứu RCT

 Hội thảo Y học Thực chứng 
 Bệnh viện Hùng Vương
 Đánh giá 
một nghiên cứu RCT
 Professor Tuan V. Nguyen
Garvan Institute of Medical Research
 University of New South Wales
 Sydney – Australia
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Nội dung
• Randomized controlled trial (RCT)
•Tại sao RCT?
• 10 câu hỏi cần đặt ra
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 RCT là gì?
Một thử nghiệm mà trong đó đối tượg được phân nhóm một 
 cách ngẫu nhiên, thường gọi là nhóm nghiên cứu (được điều 
 trị/can thiệp) và nhóm chứng. Kết quả được thẩm định bằng 
 cách so sánh tỉ lệ phát sinh giữa 2 nhóm, và chỉ tiêu lâm sàng 
 thường là tử vong, hồi phục bệnh, hay các outcome khác 
 trong nghiên cứu.
An experiment in which subjects are randomly allocated into 
 groups, usually called study and control groups, to receive 
 or not to receive an experimental preventive or therapeutic 
 procedure, maneuver, or intervention. The results are 
 assessed by rigorous comparison of rates of disease, death, 
 recovery, or other appropriate outcome in the study and 
 control groups, respectively.
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Một định nghĩ khác về RCT
• “An prospective experiment on humans for the 
 purpose of evaluating one or more potentially 
 beneficial interventions where the investigator 
 has control of some features of the trial.”
• Chú ý:
 – Prospective chứ không phải retrospective
 – Intervention/Equipment
 – Control group
 – Trên người, không phải động vật 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Austin Bradford Hill
“Mục tiêu của một thử nghiệm lâm sàng rất đơn 
 giản: đảm bảo sự so sánh phải chính xác, hàm 
 chứa nhiều thông tin và càng thuyết phục càng 
 tốt”
“The aim of a controlled trial is very simple: it is 
 to ensure that the comparisons that we make 
 are as precise, as informative and as 
 convincing as possible”
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Can thiệp vs chứng
Can thiệp có thể là Chứng
• Phòng bệnh (Preventive) • Không can thiệp
•Chẩn đoán (Diagnosis) • Placebo
• Sinh học (Biologic)
 •Thuốc hiện hành 
•Thuốc (Drug)
•Phương tiện phẫu thuật •Phương pháp hiện 
 (Device) hành 
•Phẫu thuật
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Số RCT trong thời gian 20 năm qua
 18000
 16000
 14000
 12000
 10000
 8000
 6000
 4000
 2000
 0
 1986 1991 1996 2001 2006
* Based on Medline search restricted to “Randomized clinical trials”
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Logic của RCT
 Quần thể Tiêu Mẫu bệnh Kết quả 
bệnh nhân chuẩn nhân quan sát
 chọn
 C B A
 Suy luận cho quần thể
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Single và double blinded RCT
• Single Blind: Đối tượng tham gia hay bệnh nhân 
 không biết mình trong nhóm nào (bác sĩ biết) 
• Double Blind: Cả bệnh nhân và bác sĩ đều 
 không biết bệnh nhân nằm trong nhóm điều trị 
 hay nhóm chứng 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Placebo Control Clinical Trial
• Placebo: Một chất không có ảnh hưởng sinh 
 học đến bệnh nhưng được bào chế giống như 
 hình dạng của thuốc thật 
•Sử dụng như là một nhóm chứng cho so sánh 
 khách quan 
• Mô hình nghiên cứu có thể là 
 1) điều trị và placebo, hoặc
 2) Phương pháp chuẩn so với phương pháp thử 
 nghiệm
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Phân loại giai tầng RCT
•Phase I
 – Thuốc mới dùng để thử nghiệm trên người lần đầu. Mục tiêu 
 là tìm hiểu liều lu75ng có thể chấp nhận được 
•Phase II
 – Thuốc được thử nghiệm trên người để xác định xem có lợi 
 ích gì không. Liều lượng có thể không tối ưu. 
•Phase III
 – Thử nghiệm chính mang tính so sánh. Sao sánh thuốc mới 
 với nhóm chứng hay thuốc cũ để đánh giá mức độ hiệu quả 
 và an toàn
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Tại sao cần RCT ?
• Là phương pháp hữu hiệu nhất và khoa học 
 nhất để đánh giá hiệu quả của một thuật can 
 thiệp
 – Các mô hình nghiên cứu khác có thể có 
 biases
 – Chúng ta không thể xác định hiệu quả dựa 
 vào những nghiên cứu quan sát vì có quá 
 nhiều bias và confounder
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Nghiên cứu quan sát
• Vấn đề chính - Correlation vs. Causation (tng 
 quan và nhân quả)
• Ví dụ dương tính giả (false positives)
 –Tăng cholesterol diet và ung thư ruột 
 –Hút thuốc lá và ung thư vú 
 –Cắt ống tinh và ung thư tiền liệt tuyến 
 –Thịt đỏ và ung thư ruột kết
 –Thịt đỏ và ung thư vú 
 –Uống nước thường xuyên và ung thư bọng đái 
 – Không dùng olive oil và ung thư vú 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Tại sao cần RCT?
• Xác định tỉ lệ phát sinh và “ảnh hưởng phụ” 
 cùng những biến chứng
 – Vì dụ: Dự án Coronary Drug 
 Loạn nhịp tim -- Cardiac Arrhythmias
 Clofibrate 33.3%
 Niacin 32.7% p>.05
 Placebo 38.2%
 Ói mửa
 Clofibrate 7.6%
 Placebo 6.2%
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Tại sao cần RCT?
• Để đánh giá một tiềm năng mới
 Genomics
 Gene Therapy Drug 
 Diagnostic Trials Prevention Trials
 Trials Development
 (Speed Up Process)
 Selected 
 Targets
 Selected Patients
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 10 câu hỏi để đánh giá một RCT
1. Câu hỏi nghiên cứu có cụ thể ?
2. Có thật sự là một RCT và thiết kế thích hợp?
3. Tình nguyện viên tham gia nghiên cứu được 
 phân nhóm một cách ngẫu nhiên?
4. Đối tượng tham gia, nhân viên, và điều hợp 
 viên có thật sự “blind”?
5. Dữ liệu của tất cả đối tượng tham gia nghiên 
 cứu được sử dụng trong phân tích?
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 10 câu hỏi để đánh giá một RCT
6. Tất cả đối tượng đều được theo dõi và thu 
 thập dữ liệu đầy đủ, qui trình thu thập giống 
 nhau?
7. Nghiên cứu có đủ cỡ mẫu để giảm khả năng 
 cho ra kết qua ngẫu nhiên?
8. Kết quả chính được trình bày như thế nào?
9. Kết quả có chính xác?
10. Tất cả “outcomes” được phân tích và có thể 
 áp dụng vào quần thể bệnh nhân của bạn? 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 1. Câu hỏi nghiên cứu
•Phát biểu câu hỏi nghiên cứu mà ngay cả người 
 ngoài cuộc cũng hiểu được 
“ We investigated whether intensive therapy to 
 target normal glycated hemoglobin levels would 
 reduce cardiovascular events in patients with 
 type 2 diabetes who had either established 
 cardiovascular disease or additional 
 cardiovascular risk factors.”
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 1. Câu hỏi nghiên cứu
Chúng ta có thể định nghĩa:
 Quần thể mà họ nghiên cứu? 
 Thuật can thiệp?
 Nhóm so sánh?
 Outcomes (chỉ tiêu lâm sàng)?
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 2. Có phải là một RCT?
• Randomization: Phân chia bệnh nhân một cách 
 hoàn toàn ngẫu nhiên 
• Để đảm bảo không có sự khác biệt nào về yếu tố 
 nguy cơ (có thể có ảnh hưởng đến outcome) giữa 2 
 nhóm.
• Cung cấp cơ sở khoa học để phân tích thống kê 
• Đảm bảo tất cả những khác biệt về outcome giữa 2 
 nhóm là do can thiệp chứ không do yếu tố khác 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Impossible!
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 3. Blindness/Placebo
• Single blinded: đối tượng nghiên cứu không biết 
 mình trong nhóm nào
• Double blinded: cả hai bệnh nhân và bác sĩ không 
 biết mình trong nhóm nào
•Cần Placebo nếu nhóm chứng không nhận điều trị 
•Tránh chủ quan khi đánh giá 
•Rất căn bản trong nghiên cứu để cho bệnh nhân tự 
 đánh giá 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Blinding và placebos trong phẫu thuật
Blinding: Placebo:
• Không hẳn phải dùng 
 •Thường (nhưng không phải 
 placebo.
 luôn luôn) đảm bảo blinding
•Nhưng có thể dùng placebo 
 trong vài tình huống. •Dễ trong nghiên cứu thuốc,
 nhưng khó trong nghiên 
• Blinding ai?
 cứu devices, nhất là các 
 –Bệnh nhân thuật xâm phạm
 –Bác sĩ phẫu thuật • Placebo ở đây có nghĩa là 
 –Người đánh giá "sham surgery" khi thử 
 outcome nghiệm phẫu thuật mới 
 – Chuyên gia thống kê
 Deveraux PJ et al., Physician interpretations and textbook definitions of blinding
 terminology in randomized controlled trials. JAMA 2001;285:2000-2003
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
4. Tất cả đối tượng được xem xét?
 Một RCT lí tưởng
 Mẫu nghiên cứu
 (n= 100)
 R
 Nhóm điều trị A Nhóm điều trị B
 (n= 50) (n= 50)
 Nhóm điều trị A Nhóm điều trị B
 (n= 50) (n= 50)
 Phân tích nhóm A Phân tích nhóm B 
 (n= 50) (n= 50)
 So sánh
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Nguyên lí “Intention to treat” hay ITT
• Nguyên lí: 
 –Một khi bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, số 
 liệu của bệnh nhân đó phải được phân tích ngay cả 
 sau khi bệnh nhân bỏ cuộc nửa chừng 
 Ngoài trừ:Nếu bệnh nhân trong nhóm “BLIND
 reassessment” không hội đủ tiêu chuẩn trước khi phân 
 nhóm ngẫu nhiên
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Tất cả đối tượng được xem xét?
 Một RCT thực tế
 •Hủy bỏ chương 
 Nhóm đối tượng trình điều trị
 (n= 100) • Thay đổi chương 
 R trình điều trị
 Nhóm A Nhóm B
 (n= 50) (n= 50) •Bỏ cuộc
 •Vi phạm protocol
 C A B A B C 
(n= 5) (n= 40) (n= 5) (n= 5) (n= 40) (n= 5) •Nhầm lẫn nhận 
 bệnh nhân lúc đầu
Ruiz-Canela M et al. Intention to treat analysis is related to methodological quality.
BMJ 2000; 320: 1007-1008
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Phân tích ITT
 Đối tượng (n= 100) • Phân tích 
 chuẩn
 R
 • Tôn trọng tính 
 Nhóm A Nhóm B 
 (n= 50) (n= 50) tương đồng 
 giữa 2 nhóm
 C A B A B C 
(n= 5) (n= 40) (n= 5) (n= 5) (n= 40) (n= 5) •Cố gắng mô 
 phỏng thực tế 
 So sánh •Power thấp 
Sackett DL, Gent M. Controversy in counting and attributing events in clinical trials. 
N Engl J Med 1979; 301: 1410-1412
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Phân tích “Per protocol”
 Đối tượng • Đánh giá hiệu quả 
 (n= 100) điều trị trong môi 
 R trường lí tưởng 
 Nhóm A Nhóm B •Liên quan đến dược 
 (n= 50) (n= 50)
 tính
 C A B A B C •Thường cho ra kết 
(n= 5) (n= 40) (n= 5) (n= 5) (n= 40) (n= 5) quả cao hơn thực tế 
 So sánh
Fergusson D et al.: Post-randomisation exclusions: the intention to treat principle and 
excluding patients from analysis. BMJ 2002; 325: 652-654
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Phân tích theo nhóm điều trị
 Đối tượng •Thường chuyển 
 (n= 100) những 
 R "complication"
 Nhóm A Nhóm B vào nhóm chứng
 (n= 50) (n= 50) •Kết quả thường 
 sai lạc 
 C A B A B C (misleading)
(n= 5) (n= 40) (n= 5) (n= 5) (n= 40) (n= 5)
 AB
 So sánh
Lee YJ et al., Analysis of clinical trials by treatment actually received: Is it really an option? 
Stat Med 1991; 10: 1595-1605
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Ví dụ: Coronary artery bypass surgery
 Đối tượng
 R
 Medical therapy Surgical therapy
 Med. Surg. Med. Surg. 
 (n= 323) (n= 50) (n= 26) (n= 368)
 8,4% 4,0% 23,1% 4,1% 
Phân tích tỉ lệ tử vong Khác biệt và KTC 95%
Per-protocol: 8.4% vs. 4.1% ⇒ -4.3% (-0.7 to -8.2)
Intention-to-treat: 7.8% vs. 5.3% ⇒ -2.4% (+1.0 to -6.1)
Analysis as treated: 9.5% vs. 4.1% ⇒ -5,4% (-1.9 to -9.3)
 Hollis S, Campbell F. What is meant by intention to treat analysis? BMJ 1999; 319: 670-674
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Theo dõi và thu thập dữ liệu
• Phân tích 200 trong số
 231 (87%)
• 27 không có khả năng 
 theo đuổi tái khám 
 ultrasound
•2 loại ra khỏi phân tích vì 
 được nâng cấp “business 
 class”
•2 loại bỏ khỏi phân ích vì
 họ dùng anticoagulants
 Scurr et al, Lancet 2001; 357:1485-89
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Loss to follow-up: bao nhiêu là “nhiều”?
•Qui ước “5-và-20”
 –5% có lẽ dẫn đến chút ít bias
 –>20% đe dọa đến tính hợp lí một cách nghiêm trọng
•Tùy thuộc vào tỉ lệ của outcome 
 –Tỉ lệ “Loss to follow-up” không nên cao hơn tỉ lệ 
 outcome
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 5. Cỡ mẫu đầy đủ?
• Power: khả năng mà nghiên cứu có thể phát 
 hiện ảnh hưởng (hay khác biệt) -- nếu sự khác 
 biệt hiện hữu trong thực tế
•Cỡ mẫu
 – Quá nhỏ: khó có khả năng phát hiện khác biệt 
 –Quá lớn: có thể phát hiện khác biệt nhưng độ khác 
 biệt rất nhỏ, không có ý nghĩa lâm sàng 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 6. Kết quả chính
•Các đặc tính lúc ban đầu (trước khi can thiệp) 
 giống nhau giữa 2 nhóm?
•Mức độ ảnh hưởng : Có ý nghĩa lâm sàng?
•Chỉ số đo lường ảnh hưởng
 –Chỉ số tương đối (Relative measures):
 Relative risk, odds ratio, risk ratio, hazards ratio
 –Chỉ số tuyệt đối (Absolute measures):
 Absolute difference, NNT (number needed to treat)
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Khoảng tin cậy
 (Kết quả chính xác như thế nào)
•Xác định giá trị có ý nghĩa lâm sàng (clinical 
 relevance)
• Đọc kết quả nghiên cứu 
•So sánh với giá trị lâm sàng 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Clinically beneficial Clinically irrelevant Clinically harmful
 Very likely
 Likely
 Possibly
 Possibly trival
 Very likely trival
 Unclear (sample size)
Unclear (sample size)
 Very likely trival
 Possibly trival
 Possibly
 Probably
 Certainly
 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8
 Risk ratio
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
Effects of Intensive Blood-Pressure Control
 in Type 2 Diabetes Mellitus: Main results
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 7. Ảnh hưởng Placebo 
RCT ở bệnh nhân ngứa kinh niên
60
 No treatment
50
 Trimeprazine
40 tartrate
 Cyproheptadine
30 HCL Itching score
20
10
 0
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Ảnh hưởng Placebo 
RCT ở bệnh nhân ngứa kinh niên
60
 No treatment
50
 Trimeprazine
40 tartrate
 Cyproheptadine
 Placebo
 HCL
30 Itching score
20
10
 0
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 8. Kết quả do yếu tố ngẫu nhiên?
Hai phương pháp để trả lời:
•Trị số P (P-value) (kiểm định giả thuyết --
 Hypothesis Testing)
 – Dùng phương pháp thống kê để đánh giá một giả 
 thuyết vô hiệu (‘null’ hypothesis)
 –Trị số P <0.05, kết quả có ý nghĩa thống kê 
 (statistically significant)
•Khoảng tin cậy (Ước tính -- Estimation)
 – Ước tính các giá trị khả dĩ của mức độ ảnh hưởng
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 9. Ảnh hưởng nhân quả? 
•Tất cả các đặc điểm trước khi can thiệp đều 
 tương đương nhau giữa 2 nhóm
• Quá trình phân nhóm ngẫu nhiên có hiệu quả
•Tỉ lệ “loss to follow up” tương đương giữa 2 
 nhóm
• Không có ảnh hưởng của yếu tố ngẫu nhiên
 => Rất có thể do ảnh hưởng của can thiệp
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 10. Khả năng áp dụng
•Lợi ích > tác hại
•Tốt hơn điều trị hiện hành?
•Áp dụng được cho bệnh nhân?
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Outcomes có ý nghĩa với bệnh nhân?
Outcome "truyền thống" Outcome "hiện đại"
•Tử vong • Đau
• Morbidity •Chức năng
• Sinh lí (Physiology) • Quality of life
• Radiography • Satisfaction
• Laboratory • Other
• Administrative
• Other
Epstein AM. The outcomes movement--will it get us where we want to go? N Engl J Med 1990; 323: 266-70. 
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Chọn outcome có ý nghĩa với bệnh nhân 
 (patient-relevant outcome)
• Các tiêu chuẩn truyền thống, như sinh hóa, x 
 quang, thời gian phẫu thuật, v.v... chẳng nói lên 
 hiệu quả của điều trị 
•Những tiêu chuẩn mới như đau, chất lượng cuộc 
 sống (quality-of-life), chức năng, vv.... mô tả tình 
 trạng bệnh theo quan điểm của bệnh nhân
 Troidl H, Kusche J, Vestweber KH, Eypasch E, Koeppen L, Bouillon B. Quality of life: an 
 important endpoint both in surgical practice and research. J Chronic Dis 1987; 40: 523-8.
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010
 Tóm lược
• Hợp lí nội tại (Internal validity)
 –Kết quả có valid / hợp lí?
 – Tiêu chuẩn để đánh giá: phương pháp thiết kế, đo 
 lường, phân tích. 
 – Hiệu quả = Hiệu quả cho một nhóm bệnh nhân cụ 
 thể? 
• Hợp lí ngoại tại (External validity)
 –Kết quả có thể khái quát hóa cho quần thể lớn hơn?
 – Thông thường liên quan đến khía cạnh lâm sàng: 
 Chọn đối tượng, bối cảnh, địa phương, v.v... 
 – Effectiveness = Hiệu quả cho quần thể chung?
 Bệnh viện Hùng Vương ● Hội thảo Y học Thực chứng y 3/4 - 5/4/2010