Đặc điểm đột biến gen egfr trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện quân y 103

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2021 
58 
* Keywords: Non-small cell lung cancer (NSCLC); EGFR mutation; Variant molecular subtypes. 
1Bộ môn - Khoa Giải phẫu bệnh lý, Pháp y, Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y 
Người phản hồi: Đặng Thái Trà (dangthaitra0502hvqy@gmail.com) 
 Ngày nhận bài: 23/02/2021 
 Ngày bài báo được đăng: 26/4/2021 
ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ 
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 
 Phạm Văn Thịnh1, Trương Đình Tiến1, Đặng Thái Trà1 
 Nguyễn Thùy Linh1, Trần Ngọc Dũng1 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: Xác định tỷ lệ các loại đột biến và một số biến thể phân tử của đột biến exon 19 
gen EGFR trên bệnh nhân (BN) ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) tại Bệnh viện Quân 
y 103 bằng phương pháp lai hoá đầu dò phân tử Strip Assay. Đối tượng và phương pháp: 
Nghiên cứu mô tả cắt ngang mẫu mô vùi nến của 137 BN UTPKTBN được chỉ định xét nghiệm 
xác định đột biến gen bằng phương pháp Strip Assay. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, phân tích 
các dữ liệu đột biến thu được. Kết quả: Tỷ lệ đột biến gen EGFR là 39,42%, hầu hết là 1 đột 
biến (98,15%), chỉ 1,85% BN đột biến kép, không ghi nhận loại đột biến khác. Trong đó, đột 
biến xoá đoạn exon 19 chiếm nhiều nhất (53,57%), với biến thể phân tử LREA chiếm chủ yếu 
(83,34%). Đột biến điểm L858R (exon 21) chiếm 39,29%. Duy nhất 1 BN ung thư biểu mô vảy 
có đột biến. Kết luận: Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở BN UTPKTBN là 39,42%, hầu hết là 1 đột 
biến. Tỷ lệ đột biến xoá đoạn trên exon 19 và đột biến điểm trên exon 21 thường gặp nhất. 
* Từ khoá: Ung thư phổi không tế bào nhỏ; Đột biến gen EGFR; Biến thể phân tử. 
Characteristics of EGFR Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer 
Patients at Military Hospital 103 in the period of 2019 - 2020 
Summary 
Objectives: To determine the rates of EGFR mutations and variant molecular subtypes of 
exon 19 mutation in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients at Military Hospital 103 by 
Strip Assay. Subjects and methods: Cross-sectional descriptive study in the histopathological 
samples of 137 NSCLC patients were tested for EGFR mutations using Strip Assay. Results: 
39.42% of NSCLC patients had EGFR mutations. The majority of patients had single mutation 
(98.15%), and only 1.85% of patients had double mutation, no other types of mutations were 
noted. Among patients with EGFR mutations, exon 19 deletion mutation was the most common 
(53.57%), with the main subtype being the LREA motif (83.34%). The proportion of L858R exon 
21 mutation was 39.29%. Conclusion: The rate of EGFR gene mutation in patients with 
NSCLC was 39.42%, most of which was 1 mutation. The rate of paragraph deletion mutations 
on exon 19 and point mutations on exon 21 were most common. 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2021 
59 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Ung thư phổi là một trong những 
nguyên nhân chính gây tử vong do ung 
thư trên toàn thế giới. Trong hai thập kỷ 
1980, 1990, hoá trị là phương pháp trị liệu 
chính duy nhất giúp điều trị giảm nhẹ cho 
BN ung thư giai đoạn muộn. Tuy nhiên, 
những năm gần đây, với việc đẩy mạnh 
nghiên cứu chuyên sâu về các đột biến 
gen có vai trò quan trọng đối với sự tăng 
sinh và tồn tại của tế bào u, các liệu pháp 
nhắm trúng đích phân tử đã mang lại triển 
vọng mới trong việc điều trị UTPKTBN 
(chiếm 85% tổng số ung thư phổi) [4, 5, 6]. 
Một trong những đích phân tử quan trọng 
là EGFR (Epidermal Growth Factor 
Receptor), mã hoá cho protein thụ thể 
yếu tố tăng trưởng biểu bì. Nhiều nghiên 
cứu trước đây cho thấy BN UTPKTBN 
tiến triển chứa đột biến gen EGFR bao 
gồm đột biến xoá đoạn ở exon 19 (del 19) 
hoặc đột biến điểm L858R ở exon 21 có 
tỷ lệ đáp ứng cao và thời gian sống không 
tiến triển kéo dài sau khi điều trị bằng các 
thuốc đích nhóm TKIs (Tyrosine kinase 
inhibitors) như gefitinib hoặc erlotinib. 
Chính vì vậy, việc xác định đột biến 
gen EGFR, cũng như các biến thể về 
mặt phân tử của một số vị trí đột biến 
phổ biến, có ý nghĩa quan trọng giúp các 
bác sĩ lâm sàng tiên lượng và lựa chọn 
phác đồ điều trị đích thích hợp cho từng 
BN ung thư [7]. Từ năm 2019 đến nay, tại 
Labo Sinh học phân tử, Khoa Giải phẫu 
bệnh lý, Pháp y, Bệnh viện Quân y 103 
đã triển khai xét nghiệm đột biến gen 
EGFR bằng kỹ thuật Strip Assay của 
Viennalab. Đây là kỹ thuật khuếch đại gen 
PCR kết hợp với phương pháp lai hoá 
ngược đầu dò đặc hiệu nhằm phát hiện 
30 điểm đột biến khác nhau của gen 
EGFR với ngưỡng phát hiện 1% tế bào u. 
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này 
nhằm: Xác định tỷ lệ đột biến và phân tích 
một số biến thể về mặt phân tử của đột 
biến exon 19 gen EGFR. 
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU 
1. Đối tượng nghiên cứu 
137 BN được chẩn đoán xác định 
UTPKTBN dựa vào kết quả mô bệnh học 
và hoá mô miễn dịch tại Khoa Giải phẫu 
bệnh lý, Pháp y, Bệnh viện Quân y 103 từ 
8/2019 - 12/2020. 
2. Phương pháp nghiên cứu 
* Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô 
tả cắt ngang. 
* Các bước tiến hành: 
- Lấy mẫu toàn bộ 78 BN hồi cứu và 
59 BN tiến cứu. Thu thập các đặc điểm 
lâm sàng, cận lâm sàng của BN theo mẫu 
thống nhất. 
- Xét nghiệm đột biến trên mẫu mô vùi 
nến thu được sau phẫu thuật cắt u, 
sinh thiết lõi kim tổ chức u, khối tế bào 
(cell-block) và sinh thiết hạch. Quy trình 
xét nghiệm đột biến gen EGFR gồm các 
bước: 
+ Tách chiết ADN từ mẫu mô vùi nến 
(FFPE) bằng kít AmoyDx (CF IVD). 
+ Khuếch đại đoạn gen EGFR và lai 
hoá sản phẩm khuếch đại với đoạn đầu 
dò đặc hiệu bằng bộ kít EGFR XL Strip 
Assay (Viennalab). 
+ Phân tích kết quả. 
* Xử lý số liệu: Bằng phần mềm SPSS 
22.0.
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2021 
60 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
Bảng 1: Đặc điểm của nhóm BN nghiên cứu. 
Đặc điểm Số lượng (n) Tỷ lệ (%) 
Giới tính 
 Nam 101 73,72 
 Nữ 36 26,27 
Độ tuổi 
 < 60 43 31,39 
 ≥ 60 94 68,61 
Mô bệnh học 
 Ung thư biểu mô (UTBM) tuyến 125 91,24 
 UTBM vảy 12 8,76 
Vị trí bệnh phẩm 
 U nguyên phát 96 70,07 
 Tổ chức di căn 26 18,98 
 Dịch màng phổi 15 10,95 
Tổng cộng 137 100,0 
Tỷ lệ nam/nữ: 2,8/1. Tuổi trung bình 64,1 ± 11,7, độ tuổi hay gặp ≥ 60 (68,61%). 
Mô bệnh học chủ yếu là UTBM tuyến (91,24%), vị trí lấy bệnh phẩm phần lớn từ 
u nguyên phát (70,07%). 
Bảng 2: Tỷ lệ đột biến gen EGFR. 
Đột biến gen Số lượng đột biến 
Có Không 1 đột biến 2 đột biến 
UTBM tuyến UTBM vảy UTBM tuyến UTBM vảy 
Đặc điểm 
53 1 72 11 
52 2 
Tổng 54 (39,42%) 83 (60,58%) 98,15% 1,85% 
Tỷ lệ BN có đột biến gen EGFR là 39,42%, hầu hết có 1 đột biến gen (98,15%), chỉ 
2 BN (1,85%) có 2 đột biến. Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở nhóm UTBM tuyến là 42,4% 
(53/125 BN), duy nhất 1 BN UTBM vảy có đột biến. 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2021 
61 
Biểu đồ 1: Vị trí đột biến gen EGFR. 
Ở BN có đột biến EGFR, hay gặp đột biến xoá đoạn trên exon 19 (53,57%), tiếp 
theo là đột biến điểm L858R trên exon 21 (39,29%). 
Bảng 3: Tỷ lệ các biến thể về mặt phân tử của đột biến mất đoạn trên exon 19. 
Vị trí Số lượng Tỷ lệ (%) 
5: c.2235_2249 del 20 66,67 
7: c.2236_2250 del 
LREA 
5 16,67 
15: c.2237_2255delinsT 1 3,33 
17: c.2237_2257 delins TCT 1 3,33 
21: c.2239_2251 delins C 1 3,33 
23: c.2240_2254 del 1 3,33 
27: c.2240_2257 del 1 3,33 
Tổng cộng 30 100,0 
Biến thể phân tử LREA của đột biến xoá đoạn trên exon 19 chiếm chủ yếu (83,34%), 
nằm trên 2 vị trí đột biến c.2235_2249del và c.2236_2250del. Ngoài ra, còn gặp một số 
biến thể phân tử khác, nhưng số lượng rất ít. 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2021 
62 
Hình 1: Kết quả đột biến gen EGFR bằng kỹ thuật Strip Assay. 
(A) Hình ảnh đột biến xoá đoạn exon 19 (LREA) (BN MS210544); (B) Hình ảnh đột 
biến điểm L858R tại exon 21 (BN MS210433). 
BÀN LUẬN 
Độ tuổi trung bình của BN là 64,1 ± 11,7, lớn nhất 90 tuổi, nhỏ nhất 25 tuổi, độ tuổi 
≥ 60 chiếm đa số (68,61%). Tỷ lệ BN nam cao hơn nữ (2,8/1). Đặc điểm mô bệnh học 
chủ yếu là UTBM tuyến (91,24%) với một số phân týp mô bệnh như UTBM tuyến týp 
đặc, UTBM tuyến nhú và UTBM tuyến nhày. Đây cũng là týp mô bệnh được khuyến 
cáo chỉ định xét nghiệm đột biến vì có tỷ lệ đột biến và tiên lượng điều trị hiệu quả khác 
biệt so với những phân nhóm khác. Kết quả này tương đương nghiên cứu của Mai 
Trọng Khoa và CS: UTBM tuyến chiếm 93,9% [1]. 
Tỷ lệ đột biến gen EGFR là 39,42%, đa phần là 1 đột biến (98,15%), phù hợp với 
một số nghiên cứu tại Việt Nam: Mai Trọng Khoa và CS là 40,5% (n = 479) [1], Dương 
Thanh Hiền và CS là 38,2% (n = 351) [2], Nguyễn Quang Trung và CS là 40,37% (n = 
109) [3]. Nhưng thấp hơn nhiều so với một số nghiên cứu tại châu Á. Trong một 
nghiên cứu tiến cứu, đa quốc gia và dịch tễ học về đột biến gen EGFR trên BN 
UTPKTBN người châu Á (nghiên cứu PIONEER) cho thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR 
chung ở 7 quốc gia châu Á là 51,3% (n = 1.450), tại Việt Nam là 64,2% (n = 120). Có 
sự khác biệt này do tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng của nghiên cứu PIONEER là BN 
UTBM tuyến giai đoạn III, IV [8]. Ngoài ra, phương pháp xét nghiệm đột biến và mẫu 
bệnh phẩm khác nhau cũng là những yếu tố ảnh hưởng đến kết quả phân tích. 
 A B 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2021 
63 
Theo y văn, tần suất đột biến EGFR ở 
BN UTBM tuyến là 10 - 40%. Nghiên cứu 
của Yeen và CS trên 484 BN UTPKTBN, 
kết quả đột biến gen EGFR cao hơn đáng 
kể ở BN nữ (60,6%) và phân týp mô bệnh 
học UTBM tuyến (47,1%). Nghiên cứu 
của Dương Thanh Hiền và CS, đột biến 
gen EGFR ở BN UTBM tuyến là 38,9% 
[2], của Nguyễn Quang Trung và CS là 
58,1% [3]. Nghiên cứu của chúng tôi là 
42,4%. Hầu hết các nghiên cứu đều cho 
thấy đột biến gen EGFR có liên quan đến 
giới tính nữ, tình trạng không hút thuốc và 
phân týp UTBM tuyến, trong khi giai đoạn 
TNM được đánh giá không liên quan. So 
với BN bị UTBM tuyến ở phổi, BN UTBM 
vảy có tiên lượng xấu do tần suất đột biến 
thấp, bên cạnh hạn chế trong lựa chọn 
phác đồ điều trị. Một số nghiên cứu cũng 
cho thấy đáp ứng lâm sàng của BN 
UTBM vảy có đột biến EGFR ít nhạy cảm 
với các thuốc dòng EGFR-TKIs thế hệ 
thứ nhất như geftinib so với BN UTBM 
tuyến mang đột biến EGFR. Vì vậy, việc 
xác định tình trạng đột biến gen EGFR 
thường quy ở BN UTBM vảy không được 
khuyến cáo. Nghiên cứu của Han và CS 
(2017): Tỷ lệ đột biến gen EGFR trong 
nhóm UTBM vảy là 9,9% (40/403 BN) với 
người châu Á - Thái Bình Dương và 3,7% 
(13/349 BN) với người Liên bang Nga [9]. 
Nghiên cứu của Dương Thanh Hiền và 
CS: Tỷ lệ đột biến trong nhóm UTBM vảy 
là 18,2% (2/11 BN) [2]. Chúng tôi ghi 
nhận duy nhất 1 BN (8,33%) UTBM vảy 
có đột biến gen EGFR ở exon 19, vị trí 
c.2237_2255delinsT. 
Trong số BN có đột biến gen, tỷ lệ đột 
biến gặp chủ yếu ở exon 19 (53,57%) và 
exon 21 (39,29%). Ở exon 18 và exon 20, 
tỷ lệ tương đối thấp (lần lượt 5,36% và 
1,79%). Trong đó, đột biến T790M ở exon 
20 gặp 1 BN, là đột biến thứ phát trong 
quá trình điều trị. Chỉ duy nhất 1 BN 
(1,8%) có đột biến kép ngay từ đầu, là đột 
biến LREA ở exon 19 kết hợp với đột 
biến G719A ở exon 18. Kết quả này phù 
hợp với đa số nghiên cứu trên thế giới 
cũng như tại Việt Nam, với đột biến xoá 
đoạn trên exon 19 và đột biến điểm 
(L858R) trên exon 21 là 2 đột biến hay 
gặp nhất và cũng thuộc nhóm đột biến 
gây tăng tính nhạy cảm của khối u đối với 
thuốc TKIs [1, 2, 3, 8]. 
Đột biến ở exon 19 chứa số lượng lớn 
các biến thể liên quan đến đột biến xoá 
đoạn, đột biến dịch khung, hoặc hỗn hợp 
đột biến chèn, thay thế. Các biến thể này 
gây ra sự nhạy cảm khác nhau giữa BN 
có đột biến ở exon 19 với các thuốc dòng 
TKIs [10]. Chúng tôi gặp chủ yếu biến thể 
xoá đoạn 15 cặp nucleotide LREA ở 2 vị 
trí c.2235_2249 del và c.2236_2250 del 
(83,33%). Các biến thể phân tử khác của 
đột biến exon 19 cũng gặp, nhưng rất ít. 
Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu 
trong và ngoài nước. Nghiên cứu của 
Dương Thanh Hiền và CS là 72,46% [2], 
Nahomi Tokudome và CS là 65,4% [10]. 
Kích thước mẫu của chúng tôi hạn chế, vì 
vậy cần tích lũy thêm dữ liệu và phân tích 
chi tiết các biến thể phân tử để hiểu đầy 
đủ hơn về sự khác biệt thực tế của các 
biến thể với độ nhạy đối với các chất 
TKIs. Vấn đề này rất hữu ích cho y học cá 
thể hóa trong điều trị ung thư phổi. 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2021 
64 
KẾT LUẬN 
Qua nghiên cứu xác định đột biến gen 
EGFR ở 137 BN UTPKTBN dựa vào kết 
quả mô bệnh học và hoá mô miễn dịch tại 
Khoa Giải phẫu bệnh lý, Pháp y, Bệnh 
viện Quân y 103, chúng tôi rút ra một số 
kết luận: 
- Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở BN 
UTPKTBN là 39,42%, hầu hết là 1 đột biến 
(52 BN = 98,15%), chỉ 2 BN (1,85%) có 
đột biến kép. 
- Tỷ lệ đột biến xoá đoạn trên exon 19 
và đột biến điểm trên exon 21 gặp nhiều 
nhất. Trong đó, biến thể phân tử LREA 
của đột biến xoá đoạn trên exon 19 chiếm 
chủ yếu (83,34%). 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Phạm 
Cẩm Phương và CS. Xác định đột biến gen 
EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không tế 
bào nhỏ tại Bệnh viện Bạch Mai. Tạp chí Ung 
thư học Việt Nam 2016; 3:271-277. 
2. Dương Thanh Hiền, Phạm Cẩm Phương, 
Nguyễn Thuận Lợi, Lê Thị Luyến. Phân tích 
đột biến EGFR trong mẫu mô phủ paraffin và 
một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân ung thư 
phổi không tế bào nhỏ trên 60 tuổi. Tạp chí 
Khoa học và Công nghệ Việt Nam 2020; 
62(7):1-5. 
3. Nguyễn Quang Trung, Nguyễn Thị Thuỷ 
Lê, Trần Đức Hùng, Ngô Thị Tố Trinh, Võ Thị 
Quỳnh Trang, Nguyễn Thị Giang An. Phân 
tích đặc điểm phân tử bệnh nhân ung thư 
phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung 
bướu Nghệ An. Tạp chí Khoa học 2018; 
47(1A):56-61. 
4. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. 
American Society of Clinical Oncology treatment 
of unresectable non-small-cell lung cancer 
guideline: Update 2003. Journal of Clinical 
Oncology 2004; 22(2):330-353. 
5. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. 
Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell 
lung cancer with mutated EGFR. New England 
Journal of Medicine 2010; 362(25):2380-2388. 
6. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, 
Ward E. Global cancer statistics. CA: A cancer 
Journal for Clinicians 2011; 61(2):69-90. 
7. Pao W, Miller VA. Epidermal growth 
factor receptor mutations, small-molecule kinase 
inhibitors, and non-small-cell lung cancer: 
Current knowledge and future directions. 
Journal of Clinical Oncology 2005; 23(11): 
2556-2568. 
8. Shi Y, Au JSK, Thongprasert S, 
Srinivasan S, Tsai CM, et al. A prospective, 
molecular epidemiology study of EGFR 
mutations in Asian patients with advanced 
non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma 
histology (PIONEER). Journal of Thoracic 
Oncology 2014; 9(2):154-162. 
9. Han B, Tjulandin S, Hagiwara K, 
Normanno N, et al. EGFR mutation prevalence 
in Asia-Pacific and Russian patients with 
advanced NSCLC of adenocarcinoma and 
non-adenocarcinoma histology: The IGNITE 
study. Lung Cancer 2017; 113:37-44. 
10. Tokudome N, Koh Y, Akamatsu H, 
Fujimoto D, et al. Differential significance of 
molecular subtypes which were classified into 
EGFR exon 19 deletion on the first line 
afatinib monotherapy. BMC Cancer 2020; 
20(1):103.