Sự biến thiên của gen mã hóa các phân tử dính và trợ viêm có liên quan với sốt rét nặng trên bệnh nhân người việt

NGHIÊN CỨU 
THỜI SỰ Y HỌC 12/2012 - Số 71 3 
SỰ BIẾN THIÊN CỦA GEN MÃ HÓA CÁC PHÂN TỬ 
DÍNH VÀ TRỢ VIÊM CÓ LIÊN QUAN VỚI SỐT RÉT 
NẶNG TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI VIỆT 
SJ Dunstan1,2, KA Rockett3, NTN Quyên1, YYTeo4, CQ Thái5, NT Hằng1, A Jeffreys3, G Clark6, KS 
Small7, CP Simmons1,2, N Day8, SE O’Riordan1, DP Kwiatkowski3,9, J Farrar1,2, NH Phú1,5 và TT 
Hiền1,5, cộng tác với MalariaGEN Consortium3,9 
Tóm tắt 
Cơ sở di truyền của tính cảm nhiễm sốt rét đã được 
nghiên cứu rộng rãi trên các quần thể người châu Phi 
nhưng sự đóng góp của các biến thể di truyền chuyên biệt 
trong các quần thể người châu Á chưa được biết nhiều. 
Chúng tôi đã xác định kiểu gen của 67 thể đa hình đơn-
nucleotid (SNP) trên 1030 trường hợp sốt rét nặng và 2840 
trường hợp đối chứng ở Việt Nam. Sau khi kiểm tra chất 
lượng dữ liệu, dữ liệu kiểu gen của 956 ca bệnh và 2350 
người đối chứng được phân tích đối với 65 SNP (3 SNP xác 
định giới tính, 62 nằm trên/gần 42 gen ứng viên sốt rét). 
Tổng cộng có 14 SNP đơn hình và 2 SNP (rs8078340 và 
rs33950507) không ở trạng thái cân bằng Hardy–Weinberg 
trên các đối tượng đối chứng (P<0,01). Có 7/46 SNP trên 6 
gen (ICAM1, IL1A, IL17RC, IL13, LTA và TNF) có liên quan 
với sốt rét nặng, với 3/7 SNP ở vùng TNF/LTA. Sự tương 
quan kiểu gen–kiểu hình giữa SNP và các thông số lâm 
sàng cho thấy kiểu gen rs708567 (IL17RC) tương quan với 
mật độ ký sinh trùng trong máu (P=0,028, r2=0,0086), đồng 
hợp tử GG có lượng ký sinh trùng thấp nhất. Ngoài ra, đồng 
hợp tử GG rs708567 có nguy cơ sốt rét nặng (P=0,007, 
OR=0,78 (KTC 95%: 0,65–0,93)) và chết (P=0,028, 
OR=0,58 (KTC 95%: 0,37–0,93)) thấp hơn các kiểu gen AA 
và AG. Tóm lại, các biến thể trong 6 gen mã hóa các phân 
tử dính và trợ viêm có liên quan với sốt rét nặng trên người 
Việt Nam. Cần có thêm các nghiên cứu tương tự trên các 
dân số độc lập để khẳng định những kết quả này. 
Từ khóa: sốt rét nặng; SNP; kết hợp di truyền; ICAM1; 
TNF; IL17RC 
Abstract 
VARIATION IN HUMAN GENES ENCODING 
ADHESION AND PROINFAMMATORY MOLECULES ARE 
ASSOCIATED WITH SEVERE MALARIA IN THE 
VIETNAMESE 
The genetic basis for susceptibility to malaria has been 
studied widely in African populations but less is known of 
the contribution of specific genetic variants in Asian 
populations. We genotyped 67 single-nucleotide 
polymorphisms (SNPs) in 1030 severe malaria cases and 
2840 controls from Vietnam. After data quality control, 
genotyping data of 956 cases and 2350 controls were 
analysed for 65 SNPs (3 gender confirmation, 62 positioned 
in/near 42 malarial candidate genes). A total of 14 SNPs 
were monomorphic and 2 (rs8078340 and rs33950507) 
were not in Hardy–Weinberg equilibrium in controls 
(P<0.01). In all, 7/46 SNPs in 6 genes (ICAM1, IL1A, 
IL17RC, IL13, LTA and TNF) were associated with severe 
malaria, with 3/7 SNPs in the TNF/LTA region. Genotype–
phenotype correlations between SNPs and clinical 
parameters revealed that genotypes of rs708567 (IL17RC) 
correlate with parasitemia (P=0.028, r2=0.0086), with GG 
homozygotes having the lowest parasite burden. 
Additionally, rs708567 GG homozygotes had a decreased 
risk of severe malaria (P=0.007, OR=0.78 (95% CI; 0.65–
0.93)) and death (P=0.028, OR=0.58 (95% CI; 0.37–0.93)) 
than those with AA and AG genotypes. In summary, variants 
in six genes encoding adhesion and proinflammatory 
molecules are associated with severe malaria in the 
Vietnamese. Further replicative studies in independent 
populations will be necessary to confirm these findings. 
Keywords: severe malaria; SNP; genetic association; 
ICAM1; TNF; IL17RC 
Đặt vấn đề 
Khoảng phân nửa dân số thế giới có nguy cơ sốt 
rét, với 243 triệu người nhiễm ký sinh trùng (KST) 
và gần 1 triệu người chết trong năm 2008.(1) Trong 
thập niên vừa qua, Việt Nam đã đạt được những 
thành tựu to lớn trong việc phòng chống sốt rét với 
số mắc giảm từ 187.994 trường hợp năm 1991 
xuống 54.297 năm 2010 và số chết giàm từ 4646 
trường hợp năm 1991 xuống còn 21 năm 2010.(2) 
Thành công này là do sự tập trung can thiệp ở 
những vùng có nguy cơ cao và cân bằng giữa điều 
trị và phòng bệnh, nghĩa là phối hợp biện pháp tẩm 
màn, phun thuốc diệt muỗi và chẩn đoán sớm với 
sự khả dụng của thuốc điều trị hữu hiệu (các dẫn 
chất artemisinin).(3,4) Tuy phòng chống thành công, 
nhưng bệnh sốt rét vẫn tồn tại ở Việt Nam. Ngoài 
ra, một nghiên cứu của Erhart và cộng sự(5) cho thấy 
hệ thống thông tin y tế ở Việt Nam chưa đánh giá 
đúng mức về gánh nặng sốt rét. Các trường hợp sốt 
rét thường được tìm thấy ở các vùng dân tộc ít 
người ở miền Trung-Tây nguyên vốn còn nghèo, hệ 
thống y tế còn yếu và là những vùng rừng núi thuận 
1 Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Đại học Oxford, TP.HCM Việt Nam; 
2 Khoa Y học Lâm sàng Nuffield, Trung tâm Y học Nhiệt đới, Đại học 
Oxford, Oxford, Vương quốc Anh; 
3 Trung tâm Di truyền học Người Wellcome Trust, Đại học Oxford, 
Oxford, Vương quốc Anh, 
4 Bộ môn Thống kê và Xác suất ứng dụng, Đại học Quốc gia 
Singapore, Singapore; 
5 Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, TP. Hồ Chí Minh, Việt Nam; 
6 Trường Vệ sinh và Y học Nhiệt đới London, Vương quốc Anh; 
7 Bộ môn Nghiên cứu Song sinh và Dịch tễ học Di truyền, King’s 
College London, London, Vương quốc Anh; 
8 Đơn vị Nghiên cứu Mahidol-Oxford, Khoa Y học Nhiệt đới, Đại học 
Mahidol, Bangkok, Thái Lan và 
9 Viện Wellcome Trust Sanger, Hinxton, Vương quốc Anh. 
NGHIÊN CỨU 
4 THỜI SỰ Y HỌC 12/2012 - Số 71 
Bảng 1. Thu thập mẫu các trường hợp sốt rét nặng và đối chứng 
Năm chọn mẫu Mô tả nghiên cứu Địa điểm Số mẫu 
Sốt rét nặng 
1991–1995 
1996–2001 
2000–2005 
2005-đến nay 
Thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng(40) 
Thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng(39) 
Nghiên cứu dịch tễ học 
Sưu tập MalariaGEN 
BVBNĐ, TP.HCM 
BVBNĐ, TP.HCM 
BVBNĐ, TP.HCM 
Bệnh viện huyện Đồng Xoài và Phước Long, 
tỉnh Bình Phước 
BVBNĐ, TP.HCM 
420 
249 
300 
132 
Đối chứng 
2000–2005 
2000–2005 
2003–2006 
200 ... biệt có ý nghĩa khi biến thể gây ra sự kết 
hợp với bệnh không được biết rõ nhưng lại xác định 
được kiểu gen của các dấu ấn đại diện. Đây có thể 
là trường hợp xảy ra với nghiên cứu của chúng tôi 
vì các biến thể nguyên nhân có thể nằm xuôi dòng 
cách phía dưới TNF và LTA một quãng.(25,26) 
Interleukin 1 (IL1) hiện hữu dưới hai dạng, IL1a 
và IL1b, và cả hai đều có vai trò vượt trội trong đáp 
ứng pha cấp bằng cách gây biểu hiện nhiều cytokin 
và phân tử trợ viêm, dẫn đến hoạt hóa tế bào T và 
bạch cầu đơn nhân và gia tăng các phân tử dính. 
Các biến thể ở vùng gen này còn liên quan với 
nhiều bệnh khác nhau(27–30) và đặc biệt là sốt 
rét.(31,32) Walley và cộng sự(31) chỉ báo cáo sự liên 
quan giữa IL1A+4845 G-T (rs17561) và sốt rét nhẹ. 
Trên người Việt Nam, rs17561 liên quan với sốt rét 
nặng, một biến thể làm thay đổi acid amin không 
bảo toàn (Ala 114 Ser) của protein IL1 . Những sự 
khác biệt trong định nghĩa ca bệnh và nhân khẩu 
học của các quần thể bệnh nhân sốt rét có thể giải 
thích vì sao rs17561 liên quan với sốt rét nhẹ ở 
Gambia và sốt rét nặng ở Việt Nam. Tại Việt Nam, 
một khu vực có mức truyền bệnh thấp, sốt rét 
thường là bệnh của người trưởng thành không có 
miễn dịch, trái ngược với những khu vực truyền 
bệnh cao ở châu Phi, nơi mà sốt rét thường là bệnh 
của trẻ em. 
Để phân tích, chúng tôi đã xếp chung các kiểu 
hình lâm sàng khác nhau là sốt rét nặng, cho dù 
nguyên nhân di truyền tiềm ẩn đàng sau mỗi kiểu 
hình có thể khác nhau. Cu thể, sốt rét thể não có thể 
có một yếu tố quyết định di truyền khác với sốt rét 
thể xuất huyết. Khi giới hạn phân tích chỉ trên bệnh 
nhân sốt rét thể não (điểm hôn mê Glasgow [GCS] 
<9), chúng tôi nhận thấy một sự kết hợp kiểu gen 
giữa khởi phát sốt rét thể não với rs17561 (IL1A; 
P=0,039; không trình bày số liệu). Tính đa hình ở 
gen TLR4, rs4986790, cũng có sự liên quan với 
khởi phát sốt rét thể não (rs4986790, P=0,044, 
OR=2,85 (KTCC 95%: 1,4–7,17)); tuy nhiên, cả hai 
sự liên quan với sốt rét thể não đểu không có ý 
nghĩa sau khi hiệu chỉnh Bonferroni. 
IL17A và IL17F là các cytokin trợ viêm được tế 
bào Th17 biểu hiện, một loại tế bào T trợ thủ CD4+ 
độc đáo vốn thúc đẩy cơ chế phản ứng bẩm sinh của 
hiện tượng viêm.(33) Phức hợp thụ thể IL17 hợp bởi 
IL17RA và IL17RC là cốt lõi của hoạt tính sinh học 
của IL17,(34) và phức hợp này gây hoạt hóa các 
đường phát tín hiệu NF-B và MAPK. Sự điều hòa 
thích hợp của trục phát tín hiệu IL17 giữ vai trò 
không thể thiếu trong sự tự vệ của vật chủ chống vi 
khuẩn ngoại bào và nấm; tuy vậy, có ít bằng chứng 
về vai trò của nó trong trong sự tự vệ chống sinh vật 
đơn bào.(33,35) Trước đây, rs708567 trong IL17RC 
có sự liên quan với hai phân nhóm bệnh nhân sốt rét 
trong một thuần tập dịch tễ học đa dạng về mặt 
chủng tộc ở Sudan,(36) và dựa trên dữ liệu khả dụng 
về rs708567, Fumagalli và cộng sự(37) đã xác định 
rằng IL17RC, cùng với 44 gen IL khác, là đích của 
sự chọn lọc do tác nhân gây bệnh điều khiển. Đối 
với người Việt Nam, kiểu hình GG của rs708567 
khiến bệnh nhân giảm được 22% khả năng bị sốt rét 
nặng và đem lại 42% sự bảo vệ tránh tử vong nếu bị 
sốt rét nặng. Đáng lưu ý là các đồng hợp tử GG (Ser 
111 Leu), vốn phổ biến nhất trên người Việt Nam, 
có tải lượng KST thấp hơn bệnh nhân AA hoặc AG. 
Mang allen A của rs708567 là bất lợi về mặt sốt rét; 
tuy nhiên, chưa thể xác định liệu điều này là do sự 
can nhiễu trong trục phát tín hiệu IL17 hay là do 
một chức năng riêng của IL17RC. 
Việc sử dụng cách tiếp cận cả bộ gen (genome-
wide approach, GWA) để nhận diện các gen bệnh 
trên mô hình người với những điều kiện nhiễm 
khuẩn tự nhiên có thể có tiềm năng phát hiện các 
gen mã hóa những đáp ứng miễn dịch bảo vệ quan 
trọng hiện còn chưa biết. Vì vậy, các nghiên cứu 
GWA là bước quyết định trong việc xác định sự 
góp phần của tất cả các gen đã biết và chưa biết có 
dính líu một cách không thiên lệch. Chúng tôi đang 
chuẩn bị một nghiên cứu GWA về sốt rét nặng trên 
người Kinh bằng cách sử dụng những thuần tập 
bệnh nhân và người đối chứng được đưa vào 
MalariaGEN consortium, tổ chức đã công bố một 
nghiên cứu GWA về sốt rét nặng trên người 
Gambia.(38) Một tổng phân tích gồm nhiều nghiên 
cứu GWA từ những quần thể đa dạng về chủng tộc 
sẽ có khả năng nhận diện tất cả những cơ chế góp 
phần cần thiết cho miễn dịch bảo vệ chống sốt rét. 
Cảm tạ 
Chúng tôi xin cảm ơn tất cả những ai đã đồng ý cung cấp mẫu thử cho 
nghiên cứu này. Xin cảm ơn đội ngũ cán bộ lâm sàng của Bệnh viện Bệnh 
Nhiệt đới TP. HCM, Bệnh viện huyện Phước Long và Đồng Xoài, tỉnh Bình 
Phước, những người đã chẩn đoán và khảo sát bệnh nhân nặng lúc ban 
đầu. Xin cảm ơn BS Nguyễn Thị Hiếu và cộng sự ở Bệnh viện Hùng Vương 
về việc thu thập máu cuống rốn đối chứng. Xin cảm ơn sự trợ giúp của 
Susana Campino, Rachel Craik, Kate Rowlands, Angie Green và Christina 
Hubbart của trung tâm nguồn lực MalariaGEN trong việc xử lý DNA và xác 
định kiểu gen. Chúng tôi chân thành cảm ơn sự đóng góp của HĐĐĐ 
MalariaGEN (Đại học Oxford, Vương quốc Anh), đặc biệt là Jantina de Vries. 
NGHIÊN CỨU 
10 THỜI SỰ Y HỌC 12/2012 - Số 71 
Các hoạt động lâm sàng trong nghiên cứu này được tài trợ thông qua 
Wellcome Trust Major Overseas Program tại Việt Nam (089276/Z/ 09/Z). Dự 
án MalariaGEN được sự hỗ trợ của Wellcome Trust (WT077383/Z/05/ Z) và 
Quỹ Bill & Melinda Gates thông qua Viện Y tế Quốc gia (trợ cấp số 566) như 
một của Chương trình Những Thách Thức Lớn trong Y tế Toàn cầu. Nghiên 
cứu này cũng được sự hỗ trợ của Hội đồng Nghiên cứu Y học (G0600718; 
G0600230). Dominic Kwiatkowski nhận sự hỗ trợ từ Hội đồng Nghiên cứu Y 
học (G19/9). 
Tài liệu tham khảo 
1 World Health Organisation WH. World Malaria Report 2009. WHO: 
Geneva, 2009. 
2 National Institute of Malariology Preventation and Epidemiology. 
Annual Report of Malaria and Parasite Prevention in 2010. National 
Institute of Malariology Preventation and Epidemiology: Hanoi, 
Vietnam, 2010. 
3 Barat LM. Four malaria success stories: how malaria burden was 
successfully reduced in Brazil, Eritrea, India, and Vietnam. Am J Trop 
Med Hyg 2006; 74: 12–16. 
4 Hung Le Q, Vries PJ, Giao PT, Nam NV, Binh TQ, Chong MT và cs. 
Control of malaria: a successful experience from Viet Nam. Bull World 
Health Organ 2002; 80: 660–666. 
5 Erhart A, Thang ND, Xa NX, Thieu NQ, Hung LX, Hung NQ và cs. 
Accuracy of the health information system on malaria surveillance in 
Vietnam. Trans R Soc Trop Med Hyg 2007; 101: 216–225. 
6 Trung HD, Van Bortel W, Sochantha T, Keokenchanh K, Quang NT, 
Cong LD và cs. Malaria transmission and major malaria vectors in 
different geographical areas of Southeast Asia. Trop Med Int Health 
2004; 9: 230–237. 
7 Dondorp AM, Nosten F, Yi P, Das D, Phyo AP, Tarning J và cs. 
Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. N Engl J 
Med 2009; 361: 455–467. 
8 Bejon P, Lusingu J, Olotu A, Leach A, Lievens M, Vekemans J và cs. 
Efficacy of RTS,S/AS01E vaccine against malaria in children 5 to 17 
months of age. NenglJ Med 2008; 359: 2521–2532. 
9 Abdulla S, Oberholzer R, Juma O, Kubhoja S, Machera F, Membi C và 
cs. Safety and immunogenicity of RTS,S/AS02D malaria vaccine in 
infants. N Engl J Med 2008; 359: 2533–2544. 
10 Webster DP, Dunachie S, Vuola JM, Berthoud T, Keating S, Laidlaw 
SM và cs. Enhanced T cell-mediated protection against malaria in 
human challenges by using the recombinant poxviruses FP9 and 
modified vaccinia virus Ankara. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 
4836–4841. 
11 Dunachie SJ, Walther M, Epstein JE, Keating S, Berthoud T, 
Andrews L và cs. A DNA prime-modified vaccinia virus ankara boost 
vaccine encoding thrombospondin- related adhesion protein but not 
circumsporozoite protein partially protects healthy malaria-naive 
adults against Plasmodium falciparum sporozoite challenge. Infect 
Immun 2006; 74: 5933–5942. 
12 Goodman AL, Draper SJ. Blood-stage malaria vaccines—recent 
progress and future challenges. Ann Trop Med Parasitol 2010; 104: 
189–211. 
13 MalariaGEN Network. A global network for investigating the genomic 
epidemiology of malaria. Nature 2008; 456: 732–737. 
14 Taylor TE, Fu WJ, Carr RA, Whitten RO, Mueller JS, Fosiko NG và 
cs. Differentiating the pathologies of cerebral malaria by postmortem 
parasite counts. Nat Med 2004; 10: 143–145. 
15 Fernandez-Reyes D, Craig AG, Kyes SA, Peshu N, Snow RW, 
Berendt AR và cs. A high frequency African coding poly-morphism in 
the N-terminal domain of ICAM-1 predisposing to cerebral malaria in 
Kenya. Hum Mol Genet 1997; 6: 1357–1360 
16 Kun JF, Klabunde J, Lell B, Luckner D, Alpers M, May J và cs. 
Association of the ICAM-1Kilifi mutation with protection against severe 
malaria in Lambarene, Gabon. Am J Trop Med Hyg 1999; 61: 776–
779. 
17 Bellamy R, Kwiatkowski D, Hill AV. Absence of an association 
between intercellular adhesion molecule 1, complement receptor 1 
and interleukin 1 receptor antagonist gene poly-morphisms and 
severe malaria in a West African population. Trans R Soc Trop Med 
Hyg 1998; 92: 312–316. 
18 Ndiaye R, Sakuntabhai A, Casademont I, Rogier C, Tall A, Trape JF 
và cs. Genetic study of ICAM1 in clinical malaria in Senegal. Tissue 
Antigens 2005; 65: 474–480. 
19 Ohashi J, Naka I, Patarapotikul J, Hananantachai H, Looareesuwan 
S, Tokunaga K. Absence of association between the allele coding 
methionine at position 29 in the N-terminal domain of ICAM-1 (ICAM-
1(Kilifi)) and severe malaria in the northwest of Thailand. Jpn J Infect 
Dis 2001; 54: 114–116. 
20 Fry AE, Auburn S, Diakite M, Green A, Richardson A, Wilson J và cs. 
Variation in the ICAM1 gene is not associated with severe malaria 
phenotypes. Genes Immun 2008; 9: 462–469. 
21 Amodu OK, Gbadegesin RA, Ralph SA, Adeyemo AA, Brenchley PE, 
Ayoola OO và cs. Plasmodium falciparum malaria in south-west 
Nigerian children: is the polymorphism of ICAM-1 and E-selectin 
genes contributing to the clinical severity of malaria? Acta Trop 2005; 
95: 248–255. 
22 Sinha S, Qidwai T, Kanchan K, Anand P, Jha GN, Pati SS và cs. 
Variations in host genes encoding adhesion molecules and 
susceptibility to falciparum malaria in India. Malar J 2008; 7: 250. 
23 McGuire W, Hill AV, Allsopp CE, Greenwood BM, Kwiatkowski D. 
Variation in the TNF-alpha promoter region associated with 
susceptibility to cerebral malaria. Nature 1994; 371: 508–510. 
24 Clark TG, Diakite M, Auburn S, Campino S, Fry AE, Green A và cs. 
Tumor necrosis factor and lymphotoxin-alpha poly-morphisms and 
severe malaria in African populations. J Infect Dis 2009; 199: 569–
575. 
25 Ackerman HC, Ribas G, Jallow M, Mott R, Neville M, Sisay-Joof F và 
cs. Complex haplotypic structure of the central MHC region flanking 
TNF in a West African population. Genes Immun 2003; 4: 476–486. 
26 Newton JL, Harney SM, Timms AE, Sims AM, Rockett K, Darke C và 
cs. Dissection of class III major histocompatibility complex haplotypes 
associated with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 2122–
2129. 
27 Mfuna EL, Cormier C, Bosse Y, Filali-Mouhim A, Desrosiers M. 
Association of IL1A, IL1B, and TNF gene polymorphisms with chronic 
rhinosinusitis with and without nasal polyposis: a replication study. 
Arch Otolaryngol Head Neck Surg 136: 187–192. 
28 Karjalainen J, Hulkkonen J, Pessi T, Huhtala H, Nieminen MM, 
Aromaa A và cs. The IL1A genotype associates with atopy in 
nonasthmatic adults. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 429–434. 
29 Sims AM, Timms AE, Bruges-Armas J, Burgos-Vargas R, Chou CT, 
Doan T và cs. Prospective meta-analysis of interleukin 1 gene 
complex polymorphisms confirms associations with ankylosing 
spondylitis. Ann Rheum Dis 2008; 67 1305–1309. 
30 Han W, Kang SY, Kang D, Park SK, Lee JY, Kim H và cs. Multiplex 
genotyping of 1107 SNPs from 232 candidate genes identified an 
association between IL1A polymorphism and breast cancer risk. 
Oncol Rep 23: 763–769 
31 Walley AJ, Aucan C, Kwiatkowski D, Hill AV. Interleukin-1 gene 
cluster polymorphisms and susceptibility to clinical malaria in a 
Gambian case-control study. Eur J Hum Genet 2004; 12: 132–138. 
32 Gyan B, Goka B, Cvetkovic JT, Perlmann H, Lefvert AK, Akanmori B 
và cs. Polymorphisms in interleukin-1beta and interleukin-1 receptor 
antagonist genes and malaria in Ghanaian children. Scand J Immunol 
2002; 56: 619–622. 
33 Ho AW, Gaffen SL. IL-17RC: a partner in IL-17 signaling and beyond. 
Semin Immunopathol 2010; 32: 33–42. 
34 Toy D, Kugler D, Wolfson M, Vanden Bos T, Gurgel J, Derry J và cs. 
Cutting edge:interleukin 17 signals through a heteromeric receptor 
complex. J Immunol 2006; 177:36–39. 
35 van de Veerdonk FL, Gresnigt MS, Kullberg BJ, van der Meer JW, 
Joosten LA, Netea MG. Th17 responses and host defense against 
microorganisms: an overview. BMB Rep 2009; 42: 776–787. 
36 Eid NA, Hussein AA, Elzein AM, Mohamed HS, Rockett KA, 
Kwiatkowski DP và cs. Candidate malaria susceptibility/ protective 
SNPs in hospital and population-based studies: the effect of sub-
structuring. Malar J 9:119. 
37 Fumagalli M, Pozzoli U, Cagliani R, Comi GP, Riva S, Clerici M và 
cs. Parasites represent a major selective force for interleukin genes 
and shape the genetic predisposition to autoimmune conditions. J Exp 
Med 2009; 206: 1395–1408. 
38 Jallow M, Teo YY, Small KS, Rockett KA, Deloukas P, Clark TG và 
cs. Genome-wide and fine-resolution association analysis of malaria 
in West Africa. Nat Genet 2009; 41: 657–665. 
39 Phu NH, Tuan PQ, Day N, Mai NT, Chau TT, Chuong LV và cs. 
Randomized controlled trial of artesunate or artemether in Vietnamese 
adults with severe falciparum malaria. Malar J 9: 97. 
40 Tran TH, Day NP, Nguyen HP, Nguyen TH, Tran TH, Pham PL và cs. 
A controlled trial of artemether or quinine in Vietnamese adults with 
severe falciparum malaria. N Engl J Med 1996; 335: 76–83.