Sinh lý học loãng xương

SINH LÝ HỌC 
22 THỜI SỰ Y HỌC 07/2011 - Số 62 
SINH LÝ HỌC LOÃNG XƯƠNG 
Hồ Phạm Thục Lan* Nguyễn Văn Tuấn** 
Tóm tắt 
Đứng trên quan điểm sinh học cơ bản, loãng xương -- 
bất kỳ bệnh sinh nào -- đều xuất phát từ sự mất cân đối 
giữa hai quá trình tạo xương và hủy xương. Do đó, hiểu biết 
về cơ chế dẫn đến sự suy thoái của xương qua hai qua 
trình này sẽ giúp cho bác sĩ hiểu thêm về bệnh sinh loãng 
xương và những tiến bộ trong điều trị. Tuy nhiên, nhiều bài 
báo khoa học và sách giáo khoa mô tả sinh lý học loãng 
xương rất phức tạp và có khi lẫn lộn, làm cho bác sĩ chưa 
quen với sinh học phân tử cảm thấy khó hiểu. Trong bài 
này, chúng tôi sẽ trình bày một số cơ chế của quá trình tạo 
xương và loãng xương một cách đơn giản và hi vọng dễ 
hiểu hơn cho các bác sĩ lâm sàng. 
Abstract 
OSTEOPOROSIS – A PATHOPHYSIOLOGICAL REVIEW 
From a biologic viewpoint, osteoporosis – regardless of 
underlying pathophysiology – is resulted from the imbalance 
between two opposing processes known as bone formation 
and bone resorption. Therefore, understanding mechanisms 
leading to the deterioration of bone through the two 
processes can help doctors gain more insight into the 
pathogenesis of osteoporosis and recent developments in 
the treatment of osteoporosis. However, many papers and 
textbooks present the physiology of osteoporosis in a rather 
complicated description, which could lead to confusion and 
unnecessary complexity to those who are unfamiliar with 
molecular biology. In the review article, we will present 
some basic ideas and facts concerning the processes of 
bone modeling and remodeling, bone formation and 
resorption in a simple language, and we hope that the 
presentation will help clinicians better understand the 
underlying pathophysiology of osteoporosis. 
1. Phân biệt loại xương 
Loãng xương là hệ quả của sự rối loạn quá trình 
chuyển hóa xương dẫn đến mất chất khoáng trong 
xương, cấu trúc xương bị suy thoái, và gia tăng 
nguy cơ gãy xương.(1) Gãy xương do đó là hệ quả 
của loãng xương. Loãng xương còn được xem là 
một căn bệnh âm thầm, hiểu theo nghĩa bệnh diễn 
tiến một cách âm thầm, không gây triệu chứng đặc 
hiệu, cho đến khi xương bị gãy. Do đó, cần phải 
học cách phát hiện bệnh kịp thời đề điều trị nhằm 
giảm nguy cơ gãy xương. Đối với bác sĩ lâm sàng, 
để phát hiện và điều trị căn bệnh âm thầm này đòi 
hỏi một vài hiểu biết về sinh lý bệnh loãng xương. 
Khung xương con người có 206 xương. Những 
xương này có nhiều chức năng quan trọng như góp 
phần tạo nên dáng dấp cơ thể, nâng đỡ trọng lượng 
cơ thể, bảo vệ các bộ phận quan trọng trong cơ thể, 
và cùng với hệ thống cơ giúp cho chúng ta di 
chuyển dễ dàng. Xương còn là một “kho” lưu trữ 
chất khoáng như calci và phospho. Xương còn có 
một chức năng quan trọng khác là nơi cung cấp tế 
bào gốc từ tủy xương phục vụ cho sự tăng trưởng 
của nhiều loại tế bào. 
Dựa vào đặc điểm sinh lý, xương có thể chia làm 
hai loại: xương xốp (trabecular hay cancellous 
bones) và xương đặc (cortical bones). Tính chung, 
xương xốp chiếm khoảng 20% tổng khối lượng 
xương, và phần 80% còn lại là xương đặc. Xương 
xốp được cấu tạo bởi một mạng tế bào rất phức tạp 
và tinh vi. Do đó, xương xốp có độ chuyển hóa cao, 
có diện tích rộng hơn, và dễ bị gãy hơn xương đặc. 
Xương xốp thường hay thấy ở hai phần đầu của 
những xương dài, như xương đùi và xương tay, 
những xương thường hay bị gãy. Xương xốp là loại 
xương chính, bao gồm xương phẳng như xương ức, 
xương chậu, và 33 đốt sống. 
Xương đặc như tên gọi có mật độ chất khoáng 
dày đặc hơn xương xốp. Xương đặc thường bao 
quanh xương xốp, làm thành vòng đai bảo vệ xương 
xốp. Xương đặc thường hay thấy ở phần giữa các 
xương dài, kể cả xương chày, xương mác, xương 
đùi, xương quay, xương trụ, và xương cánh tay. 
Ngoài việc cung cấp lực, xương đặc còn là nơi mà 
gân và cơ bám vào. 
Xương chúng ta được cấu thành từ trong bụng mẹ. 
Xương dài của bào thai đã được “mô hình hóa” để có 
hình dạng khi trưởng thành ngay từ tuần thứ 26 sau 
khi thụ thai. Sau khi sinh, xương phát triển nhanh 
trong giai đoạn trước dậy thì. Khoảng 90% mật độ và 
khối xương đỉnh (peak bone mass) của một người 
được lưu trữ trong thời gian trước tuổi dậy thì. Tốc độ 
tăng trưởng mật độ xương (MĐX) trong thời kỳ trước 
tăng trưởng ở nữ nhanh hơn nam giới. Nhưng đến độ 
tuổi 20, mức độ khác biệt về MĐX giữa nam và nữ 
không còn khác nhau đáng kể. Sau thời kỳ tăng 
trưởng, MĐX trải qua một giai đoạn ổn định, và giai 
đoạn này kéo dài khoảng 5 đến 15 năm. Đây chính là 
giai đoạn MĐX đạt mức tối đa. Sau độ tuổi 35, MĐX 
bắt đầu suy giảm, nhất là sau mãn kinh. Mức độ suy 
giảm MĐX ở nữ thường cao hơn nam (Hình 1). Chính 
vì sự suy giảm MĐX, xương bị yếu, và dễ bị gãy. 
*Khoa khớp, Bệnh viện Nhân dân 115, TP.HCM 
Khoa nội, Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, TP.HCM Việt 
Nam, Email: thuclanhopham@pnt.edu.vn 
**Osteoporosis and Bone Biology Research Program, 
Garvan Institute of Medical Research, Faculty of Medicine, 
University of New South Wales, Sydney, Australia 
SINH LÝ HỌC 
THỜI SỰ Y HỌC 07/2011 - Số 62 23 
Hình 1. Mật độ xương ở nam và nữ theo độ tuổi. Biểu đồ cho 
thấy mật độ xương tăng nhanh trong thời kỳ niên thiếu, đạt mức 
độ tối đa vào độ tuổi 20-30, sau đó quân bình, và sau thời gian 
quân bình, xương bắt đầu suy giảm, với mức độ giảm nhanh sau 
mãn kinh ở nữ. 
Do đó, trái lại với nhiều suy nghĩ, xương là một 
mô rất năng động. Có lẽ vì cấu trúc xương tương 
đối cứng, người ta thường nghĩ xương là một mô 
bất động. Nhưng trong thực tế, xương là một mô rất 
“bận rộn”, hiểu theo nghĩa có nhiều cơ chế chuyển 
hóa trong xương. Sự chuyển hóa của xương được 
kiểm soát bởi một hệ thống gồm các yếu tố hóa, cơ, 
điện, và từ. Trong hệ thống này, có nhiều tế bào 
tương tác với nhau, và tương tác với các tế bào tạo 
máu và tế bào mầm trong tủy xương. Những mối 
tương tác phức tạp này có vai trò đặc biệt quan 
trọng là du ... yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa 
của xương 
Estrogen và testosterone là hai hormone đóng 
vai trò quan trọng trong giai đoạn tạo xương.(30) Tác 
động của estrogen đến xương là qua thụ thể 
estrogen (estrogen receptor, ER).(31, 32) Ảnh hưởng 
của estrogen đến quá trình tái mô hình là làm giảm 
lượng tế bào và hoạt động của tế bào hủy xương.(33) 
Estrogen còn tác động đến sự phát sinh và hình 
thành các enzym và protein qua những cơ chế phức 
tạp liên quan đến các hormon khác. Tính trung 
bình, phụ nữ mất khoảng 50% xương xốp và 35% 
xương đặc trong quãng đời. Nhưng chưa ai biết bao 
nhiêu phần trăm của sự mất xương này là do thiếu 
(hay suy giảm) estrogen, và bao nhiêu là do các yếu 
tố liên quan đến sự lão hóa hay các yếu tố môi 
trường. Tuy nhiên có ước tính cho rằng khoảng 
25% xương xốp và 15% xương đặc bị mất là do suy 
giảm/thiếu estrogen. Estrogen tác động đến các tế 
bào tạo xương và tế bào hủy xương để ức chế sự 
phân hủy xương trong mọi giai đoạn trong quá trình 
tái mô hình xương. Ngay thời điểm hay sau thời kỳ 
mãn kinh, estrogen bị suy giảm, và hệ quả là mật độ 
xương cũng suy giảm nhanh chóng, nhất là trong 5 
năm đầu sau mãn kinh.(34) 
Testosterone kích thích sự tăng trưởng của cơ, 
và tác động tích cực đến quá trình tạo xương. Testo-
sterone còn sản sinh ra estrogen trong quá trình tác 
động đến cơ và xương. Hiện nay, các chuyên gia 
đều đồng ý rằng testosterone chẳng những đóng vai 
trò quan trọng trong sức khỏe xương ở nam giới mà 
còn ở nữ giới. Ngược lại, estrogen cũng có vai trò 
tăng trưởng mật độ xương ở nam giới.(35) 
Các phân tử tín hiệu 
Chức năng tạo xương và hủy xương và chuyển 
hóa xương nói chung được điều phối bởi một số yếu 
tố toàn thân và yếu tố nội tại. Những yếu tố này bao 
gồm (xem Bảng 3): 
• Các yếu tố toàn thân có vai trò trong việc duy 
trì quân bình calci. 
• Các yếu tố tại chỗ ảnh hưởng đến sự vận hành 
của tế bào. 
• Các cytokin và CSF (colony stimulating factors) 
ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào hủy xương. 
• Các yếu tố tăng trưởng (growth factors) kích 
thích sản sinh các tế bào tạo xương và biệt hóa tế bào. 
Các hormon điều tiết calci 
Hormon cận giáp (PTH), calcitriol, và calcitonin 
là những hormon kiểm soát calci. Các hormon này 
đóng vai trò duy trì sức khỏe của xương. PTH giúp 
duy trì nồng độ calci trong máu, tăng trưởng cả hai 
quá trình tạo xương và hủy xương.(36) PTH giúp di 
chuyển calci khỏi xương vào máu, nhưng khi PTH 
gia tăng sẽ dẫn đến chứng cường cận giáp và dẫn 
đến mất xương. Calcitriol hay 1,25D được sản sinh 
từ cholecalciferol. Chức năng của 1,25D là kích 
thích ruột hấp thu calci và phospho.(37) Calcitonin 
được sản sinh từ tuyến giáp và ức chế các tế bào 
hủy xương . Calcitonin còn đóng vai trò quan trọng 
trong việc duy trì sự phát triển của xương và kiểm 
soát nồng độ calci. 
Các yếu tố tăng trưởng và cytokin là những yếu 
tố trung gian có chức năng kiểm soát “mối liên lạc” 
giữa các tế bào hủy xương và tế bào tạo xương, và 
qua đó kiểm soát sự phân hủy xương.(38) Tương tự, 
làm gia tăng các yếu tố tăng trưởng và gia tăng các 
tế bào tạo xương trong giai đoạn phân hủy xương 
(trong quá trình tái mô hình). Bằng chứng từ nghiên 
cứu cơ bản cho thấy trong các yếu tố tăng trưởng có 
tác động đến quá trình tăng trưởng của xương, IL-6 
được xem là quan trọng nhất. 
SINH LÝ HỌC 
THỜI SỰ Y HỌC 07/2011 - Số 62 27 
Bảng 3. Các yếu tố ảnh hưởng đến chu chuyển 
xương 
Yếu tố Tế bào và mô 
chịu tác động 
Tác động 
PTH Thận và 
xương 
Kích thích sự sản sinh 
vitamin D (1,25D) và 
giúp chuyển calcium từ 
xương đến máu. 
Calcitonin (từ 
tuyến giáp) 
Tế bào hủy 
xương 
Ức chế các tế bào hủy 
xương; giảm nồng độ 
calcium trong máu. 
Calcitriol (1,25D) Tế bào tạo 
xương 
Kích thích sản sinh 
collagen, osteopontin, 
osteocalcin; tăng nồng 
độ calci trong máu; 
kích thích các tế bào 
hủy xương; kích thích 
lưu giữ calci 
 Tế bào hủy 
xương, thận 
ruột 
Kích thích hấp thu 
calci 
Estrogen Xương Kích thích thụ thể 
calcitonin, ức chế quá 
trình hủy xương, cũng 
có thể kích thích quá 
trình tạo xương 
Testosterone Cơ, xương Kích thích tăng trưởng 
của cơ, tăng stress 
trên xương, tăng quá 
trình tạo xương 
Prostaglandins Tế bào hủy 
xương 
Kích thích quá trình 
hủy xương và tạo 
xương 
Bone 
morphogenic 
protein (BMP) 
Mesenchyme Kích thích sản sinh 
sụn, và “ma trận” 
xương 
Transforming 
growth factor 
(TGF-) 
Tế bào hủy 
xương, 
chondrocytes 
Kích thích biệt hóa 
Interleukins IL-1, 
IL-3, IL-6, IL-11 
Tủy, tế bào 
hủy xương 
Kích thích tế bào tạo 
xương 
Tumor necrosis 
factor (TNF- ), 
granulocyte-
macrophage 
stimulating 
factor (GMCSF) 
Tế bào hủy 
xương 
Kích thích quá trình 
hủy xương 
Leukemic 
inhibitory factor 
Tế bào tạo 
xương, tế bào 
hủy xương 
Kích thích tế bào tạo 
xương và tế bào hủy 
xương trong tủy 
Cytokin 
“Dấu ấn” của loãng xương do thiếu estrogen là 
sự mất xương. Mất xương trong quá trình tái mô 
hình là do tăng các tế bào hủy xương so với các tế 
bào tạo xương. Những cytokin sau đây được xem là 
đóng vai trò quan trọng trong cơ chế estrogen – 
xương: 
• TRANCE/RANKL/OPGL: Thuật ngữ này đề 
cập đến một cytokin có tên là TRANCE (tumor 
necrosis factor-related activation-induced cytokine), 
receptor activator of NFkB ligand (RANKL), hoặc 
osteoprotegerin ligand (OPGL). 
• Macrophase colony stimuating factor (M-CSF) 
• Granulocyte/monocyte-colony stimulating 
factor (GM-CSF) 
• Interleukin 1 (IL-1) 
• Interleukin 6 (IL-6) 
Các yếu tố tăng trưởng IL-1, IL6 và TNF được 
sản sinh bởi các bạch cầu đơn nhân và đại thực bào 
cũng như các hormon toàn thân như PTH và 1,25D. 
Các yếu tố tăng trưởng điều phối tác động của 
estrogen đến các tế bào tạo xương và hủy xương. 
Ngoài ra, các yếu tố này còn kích thích sự biệt hóa 
các tế bào hủy xương bằng cách gia tăng cytokin. 
4. Kết luận 
Xương là một mô rất năng động bao gồm hai 
chất hữu cơ và vô cơ được sản xuất bởi các tế bào 
chuyên biệt, trong đó quan trọng nhất là tế bào tạo 
xương và tế bào hủy xương. Các tế bào này vận 
hành theo từng nhóm (gọi là BMU – basic 
multicellular unit) để phân hủy xương cũ và thay 
thế vào đó xương mới. Những thay đổi về mật độ 
xương phụ thuộc vào sự cân đối giữa hai quá trình 
tạo xương và hủy xương. Lực của xương phụ thuộc 
vào cơ cấu và mật độ xương. Sự vận hành của các 
tế bào tạo xương và hủy xương chịu sự chi phối của 
nhiều hormon, kể cả estrogen và testosterone, 
1,25D, và PTH. Mức độ chu chuyển xương và hoạt 
động của các tế bào tạo và hủy xương có thể đánh 
giá qua các marker chu chuyển xương. 
 Tóm lại, sinh lý loãng xương rất phức tạp và còn 
rất nhiều vấn đề vẫn chưa hiểu hết được. Những hiểu 
biết về sự “ra đời” và cơ chế vận hành của tế bào tạo 
xương và tế bào hủy xương đã được nghiên cứu 
nhiều, nhưng tế bào xương vẫn chưa ai hiểu biết hết. 
Tuy nhiên, những kiến thức về cơ chế tạo và hủy 
xương đã giúp chúng ta có được một số liệu pháp hữu 
hiệu để phát hiện và điều trị loãng xương nhằm giảm 
nguy cơ gãy xương ở qui mô cộng đồng. 
Thuật ngữ Anh – Việt 
Anh Việt 
Bone mineral density Mật độ xương 
Peak bone mineral density Mật độ xương đỉnh 
Modeling Mô hình 
Remodeling Tái mô hình 
Osteoblast Tế bào tạo xương 
Osteoclast Tế bào hủy xương 
Bone formation Tạo xương 
Bone resorption Hủy xương 
Osteocyte Cốt bào 
Lining cells Tế bào liên kết 
SINH LÝ HỌC 
28 THỜI SỰ Y HỌC 07/2011 - Số 62 
Hematopoietic cell Tế bào tạo máu 
Mesenchymal stem cell Tế bào mầm trung mô 
Dual X-ray absorptiometry 
(DXA) 
Đo độ hấp thu năng 
lượng kép 
5. Tài liệu tham khảo 
1. National Institute of Health (NIH): Osteoporosis prevention, diagnosis, 
and therapy. Jama 2001;285(6):785-95. 
2. Frost HM. 1963. Bone Remodelling Dynamics. Springfield, IL: Charles 
C.Thomas. In. 
3. Frost,HM.1986. Intermediary Organization of the Skeleton. Boca Raton, 
FL:CRC. Press. 
4. Jee WS, Frost HM. Skeletal adaptations during growth. Triangle 
1992;31(2/3):77-88. 
5. Frost HM. Obesity, and bone strength and "mass": a tutorial based on 
insights from a new paradigm. Bone 1997;21(3):211-4. 
6. Hillam RA, Skerry TM. Inhibition of bone resorption and stimulation of 
formation by mechanical loading of the modeling rat ulna in vivo. J Bone 
Miner Res 1995;10(5):683-9. 
7. Frost HM. 1973. Bone Modeling and Skeletal Modeling Errors. 
Springfield, IL:Charles C. Thomas. In. 
8. Garn SM. 1970. The Earlier Gain and the Later Loss of Cortical Bone. 
Springfield, IL: Charles C. Thomas. In. 
9. Lazenby RA. Continuing periosteal apposition. II: The significance of 
peak bone mass, strain equilibrium, and age-related activity differentials 
for mechanical compensation in human tubular bones. Am J Phys 
Anthropol 1990;82(4):473-84. 
10. Lazenby RA. Continuing periosteal apposition. I: Documentation, 
hypotheses, and interpretation. Am J Phys Anthropol 1990;82(4):451-
72. 
11. Parfitt AM. Quantum concept of bone remodeling and turnover: 
implications for the pathogenesis of osteoporosis. Calcif Tissue Int 
1979;28(1):1-5. 
12. Zaidi M. Skeletal remodeling in health and disease. Nat Med 
2007;13(7):791-801. 
13. Datta HK, Ng WF, Walker JA, Tuck SP, Varanasi SS. The cell biology of 
bone metabolism. J Clin Pathol 2008;61(5):577-87. 
14. Bendall AJ, Abate-Shen C. Roles for Msx and Dlx homeoproteins in 
vertebrate development. Gene 2000;247(1-2):17-31. 
15. Ducy P, Zhang R, Geoffroy V, Ridall AL, Karsenty G. Osf2/Cbfa1: a 
transcriptional activator of osteoblast differentiation. Cell 1997;89(5):747-
54. 
16. Komori T, Yagi H, Nomura S, Yamaguchi A, Sasaki K, Deguchi K, et al. 
Targeted disruption of Cbfa1 results in a complete lack of bone 
formation owing to maturational arrest of osteoblasts. Cell 
1997;89(5):755-64. 
17. Otto F, Thornell AP, Crompton T, Denzel A, Gilmour KC, Rosewell IR, et 
al. Cbfa1, a candidate gene for cleidocranial dysplasia syndrome, is 
essential for osteoblast differentiation and bone development. Cell 
1997;89(5):765-71. 
18. Robledo RF, Rajan L, Li X, Lufkin T. The Dlx5 and Dlx6 homeobox 
genes are essential for craniofacial, axial, and appendicular skeletal 
development. Genes Dev 2002;16(9):1089-101. 
19. Glass DA, 2nd, Bialek P, Ahn JD, Starbuck M, Patel MS, Clevers H, et 
al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls 
osteoclast differentiation. Dev Cell 2005;8(5):751-64. 
20. Hu H, Hilton MJ, Tu X, Yu K, Ornitz DM, Long F. Sequential roles of 
Hedgehog and Wnt signaling in osteoblast development. Development 
2005;132(1):49-60. 
21. Nakashima K, Zhou X, Kunkel G, Zhang Z, Deng JM, Behringer RR, et 
al. The novel zinc finger-containing transcription factor osterix is required 
for osteoblast differentiation and bone formation. Cell 2002;108(1):17-
29. 
22. Aarden EM, Burger EH, Nijweide PJ. Function of osteocytes in bone. J 
Cell Biochem 1994;55(3):287-99. 
23. Baud CA. Submicroscopic structure and functional aspects of the 
osteocyte. Clin Orthop Relat Res 1968;56:227-36. 
24. Udagawa N, Takahashi N, Akatsu T, Tanaka H, Sasaki T, Nishihara T, 
et al. Origin of osteoclasts: mature monocytes and macrophages are 
capable of differentiating into osteoclasts under a suitable 
microenvironment prepared by bone marrow-derived stromal cells. Proc 
Natl Acad Sci U S A 1990;87(18):7260-4. 
25. McHugh KP, Hodivala-Dilke K, Zheng MH, Namba N, Lam J, Novack D, 
et al. Mice lacking beta3 integrins are osteosclerotic because of 
dysfunctional osteoclasts. J Clin Invest 2000;105(4):433-40. 
26. Vaananen K. 1996. Osteoclast function: biology and mechanisms. In 
Principles of Bone Biology, ed. JP Bilezikian, LG Raisz, GA Rodan, pp. 
103–13. New York: Academic. In. 
27. Cumming RG. Calcium intake and bone mass: a quantitative review of 
the evidence. Calcif Tissue Int 1990;47(4):194-201. 
28. Holbrook TL, Barrett-Connor E, Wingard DL. Dietary calcium and risk of 
hip fracture: 14-year prospective population study. Lancet 
1988;2(8619):1046-9. 
29. Manolagas SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines, and bone 
remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. 
N Engl J Med 1995;332(5):305-11. 
30. Edwards MW, Bain SD, Bailey MC, Lantry MM, Howard GA. 17 beta 
estradiol stimulation of endosteal bone formation in the ovariectomized 
mouse: an animal model for the evaluation of bone-targeted estrogens. 
Bone 1992;13(1):29-34. 
31. Kuiper GG, van den Bemd GJ, van Leeuwen JP. Estrogen receptor and 
the SERM concept. J Endocrinol Invest 1999;22(8):594-603. 
32. Bord S, Horner A, Beavan S, Compston J. Estrogen receptors alpha 
and beta are differentially expressed in developing human bone. J Clin 
Endocrinol Metab 2001;86(5):2309-14. 
33. Pacifici R, Brown C, Puscheck E, Friedrich E, Slatopolsky E, Maggio D, 
et al. Effect of surgical menopause and estrogen replacement on 
cytokine release from human blood mononuclear cells. Proc Natl Acad 
Sci U S A 1991;88(12):5134-8. 
34. Vedi S, Purdie DW, Ballard P, Bord S, Cooper AC, Compston JE. Bone 
remodeling and structure in postmenopausal women treated with long-
term, high-dose estrogen therapy. Osteoporos Int 1999;10(1):52-8. 
35. Khosla S, Melton LJ, 3rd, Atkinson EJ, O'Fallon WM. Relationship of 
serum sex steroid levels to longitudinal changes in bone density in 
young versus elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3555-61. 
36. Goltzman D. Studies on the mechanisms of the skeletal anabolic action 
of endogenous and exogenous parathyroid hormone. Arch Biochem 
Biophys 2008;473(2):218-24. 
37. Holick MF, Chen TC. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with 
health consequences. Am J Clin Nutr 2008;87(4):1080S-6S. 
38. Kratchmarova I, Blagoev B, Haack-Sorensen M, Kassem M, Mann M. 
Mechanism of divergent growth factor effects in mesenchymal stem cell 
differentiation. Science 2005;308(5727):1472-7.