Phát hiện đột biến gen tổng hợp chuỗi nặng Beta - Myosin (MYH7) trong bệnh cơ tim phì đại

Nghiên cứu lâm sàng
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201480
PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN GEN TỔNG HỢP CHUỖI NẶNG 
BETA - MYOSIN (MYH7) TRONG BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI
Trương Thanh Hương, Dương Đức Hùng, Nguyễn Thị Mai Ngọc * 
Lương Thị Lan Anh**, Nguyễn Thị Trang**
* Viện Tim mạch Việt Nam
** Bộ môn Y sinh học Di truyền, Trường Đại học Y Hà Nội
TÓM TẮT
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là 1 bệnh 
tim mạch được đặc trưng bởi rối loạn sự phát 
triển các sợi tơ cơ của cơ tim dẫn đến phì 
đại bất thường cơ thất trái. Sự phì đại này có 
thể ở thành tâm thất trái (đồng tâm) hoặc ở 
vách liên thất (lệch tâm). Tỷ lệ mắc bệnh ước 
tính khoảng 1/500-1000 người. Bệnh nhân bị 
BCTPĐ có nguy cơ bị các rối loạn nhịp tim 
như tim nhanh thất hay rung thất, có thể dẫn 
đến đột tử mà không có dấu hiệu báo trước. 
Trên các bệnh nhân BCTPĐ hoặc nghi ngờ 
BCTPĐ có tính chất gia đình, 50-60% trường 
hợp tìm thấy đột biến một trong các gen mã 
hoá các thành phần tạo ra sợi tơ cơ. Mục tiêu: 
Phát hiện đột biến gen MYH7 của bệnh nhân 
mắc cơ tim phì đại. Đối tượng nghiên cứu: 
Bệnh nhân nam, 36 tuổi, chẩn đoán BCTPĐ, 
có cơn choáng ngất thoảng qua. Phương 
pháp nghiên cứu: Phân tích gen MYH7 
bằng kỹ thuật di truyền phân tử. Kết quả: 
Phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 13 của 
gen MYH7. Kết luận: Nhân trường hợp phát 
hiện đột biến Arg403Glu gen MYH7 ở bệnh 
nhân BCTPĐ đã làm sáng tỏ thêm về cơ chế 
BCTPĐ tại Việt Nam, mở thêm hướng chẩn 
đoán đối với BCTPĐ, giúp người thầy thuốc 
tầm soát bệnh tốt hơn.
Từ khóa: MYH7, Cơ tim phì đại.
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là 1 bệnh 
tim mạch được đặc trưng bởi rối loạn sự phát 
triển các sợi tơ cơ của cơ tim dẫn đến phì đại 
bất thường cơ thất trái. Sự phì đại này có thể 
ở thành tâm thất trái (đồng tâm) hoặc ở vách 
liên thất (lệch tâm). Tỷ lệ mắc bệnh ước tính 
khoảng 1/500-1000 người [1]. Bệnh nhân bị 
BCTPĐ có nguy cơ bị các rối loạn nhịp tim 
như tim nhanh thất hay rung thất, có thể dẫn 
đến đột tử mà không có dấu hiệu báo trước. 
Đây là một nguyên nhân hàng đầu dẫn đến đột 
tử ở các bệnh nhân dưới 35 tuổi [16]. Sự phì 
đại thất trái hay gặp nhất là phì đại vách liên 
thất, chiếm tới 46% [9], có thể có hay không 
kèm theo sự tắc nghẽn đường ra thất trái. Lâm 
sàng của bệnh nghèo nàn và thay đổi tuỳ thuộc 
vào tuổi phát hiện bệnh, mức độ nặng nhẹ 
của quá trình tiến triển bệnh. BCTPĐ có thể 
biểu hiện ở trẻ nhỏ mặc dù người ta thường 
phát hiện bệnh ở tuổi thiếu niên hoặc ở người 
trưởng thành [16], [9]. Những quan tâm gần 
đây về gen di truyền của bệnh lý này đã mở 
ra nhiều hướng mới trong tiên lượng, theo dõi 
và điều trị.
Trên các bệnh nhân BCTPĐ hoặc nghi ngờ 
BCTPĐ có tính chất gia đình, 50-60% trường 
hợp tìm thấy đột biến một trong các gen mã 
hoá các thành phần tạo ra sợi tơ cơ. BCTPĐ 
nghiên cứu lâm sàng
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 81
được xác định tuân theo quy luật di truyền trội 
trên nhiễm sắc thể thường. Các nhà khoa học 
đã tìm thấy trên 900 đột biến thuộc 20 gen 
liên quan đến bệnh. Tất cả các gen đều tham 
gia mã hóa cấu trúc cho các protein của tế bào 
cơ tim. Thành phần chủ yếu của cơ tim là xơ 
actin và xơ myosin. Xơ myosin sắp xếp với 
xơ actin thành đơn vị co duỗi cơ. Trên mỗi 
đơn vị co duỗi cơ myosin - actin còn có gắn 
thêm các phân tử troponin gồm 3 tiểu đơn vị 
là A, C và T. Các đột biến gây BCTPĐ thường 
liên quan đến gen tổng hợp protein cấu tạo xơ 
myosin (MYH7) và troponin (TNNT, TPMA, 
MYBPC, TNNI3), trong số này, đột biến 
gen MYH7 chiếm tới 30 - 45% các trường 
hợp. [16], [9], [21]. 
Phân tích gen đột biến cho phép phát hiện 
và chẩn đoán những trường hợp có nguy cơ 
cao bị BCTPĐ trước khi có biểu hiện lâm 
sàng. Có đột biến gen MYH7 khẳng định 
chắc chắn BCTPĐ khi có các triệu chứng lâm 
sàng. Nếu đột biến gen được phát hiện thấy ở 
những bệnh nhân chưa có biểu hiện lâm sàng 
thì những trường hợp này bắt buộc phải theo 
dõi định kỳ.
Ở Việt Nam, lần đầu tiên chúng tôi tiến 
hành nghiên cứu gen MYH7 ở các bệnh nhân 
BCTPĐ với mong muốn tìm hiểu mối liên 
quan tới việc biến đổi kiểu gen và đặc điểm 
lâm sàng của BCTPĐ, đồng thời dự đoán trước 
nguy cơ mắc bệnh cũng như tư vấn dự phòng 
biến cố tim mạch như rối loạn nhịp, ngất, đột 
tử, khả năng di truyền bệnh,Chúng tôi xin 
báo cáo một trường hợp BCTPĐ đã phát hiện 
thấy có đột biến gen MYH7.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu:
Bệnh nhân nam, 36 tuổi, nhập viện ngày 
05/9/2011 vì có các cơn choáng và đau thắt ngực. 
Bệnh nhân có tiền sử đã được chẩn đoán 
BCTPĐ từ 2003, nhưng điều trị không đều. 
Nhưng đến 2007 ngoài đau ngực, bệnh nhân 
thấy khó thở khi gắng sức. Vì vậy, bệnh nhân 
đã chủ động đi khám và được theo dõi định 
kỳ và điều trị đều hàng tháng (tildiem 60 mg 
uống 2 viên/1 ngày). Khoảng mấy tháng trước 
khi nhập viện, bệnh nhân xuất hiện các cơn 
choáng thoáng qua. 
Trong gia đình bệnh nhân: Mẹ, 2 chị và 
anh trai cũng được chẩn đoán BCTPĐ.
Bệnh nhân được thăm khám và siêu âm 
Doppler tim và các thăm dò chức năng khác 
để chẩn đoán xác định và đánh giá mức độ 
BCTPĐ. Bệnh nhân được lấy máu làm các 
xét nghiệm cận lâm sàng, đồng thời phân tích 
gen MYH7 tại Bộ môn Y sinh học - Di truyền, 
Trường Đại học Y Hà Nội.
Phương pháp nghiên cứu:
Thăm khám lâm sàng.
Chẩn đoán hình ảnh:
 • Chụp tim phổi thẳng.
 • Siêu âm Doppler tim.
Thông tim ống lớn và Chụp động mạch 
vành: đánh giá mức chênh áp ở đường ra thất 
trái, mức độ hở van hai lá, hệ động mạch vành: 
xét đốt vách liên thất.
Xét nghiệm cận lâm sàng:
Các xét nghiệm: công thức máu, sinh 
hóa máu
 • Điện tâm đồ.
Nghiên cứu lâm sàng
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201482
Phân tích gen MYH7
DNA được tách chiết từ tế bào bạch cầu 
lympho máu ngoại vi bằng kit Phenol/ChCl3. 
Các exon chứa các đột biến có nguy cơ gây 
BCTPĐ (exon 13 và 14) được nhân lên bằng 
phản ứng PCR với 40 chu kì luận nhiệt (95oC-
5 phút/55oC-30 giây/72oC-30 giây). Thể tích 
 ... thể 
14, nơi chứa gen MYH7 [22].
Garcia và cs. (Úc) giải trình tự exon 13 - 
16 của gen MYH7 trong 30 bệnh nhân cơ tim 
phì đại, trong độ tuổi từ 18 - 60, trong đó có 
25 bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh cơ 
tim phì đại. Trong nghiên cứu này phát hiện ở 
1 bệnh nhận xuất hiện 1 đột biến (Arg453Cys, 
exon 14) trên gen MYH7 [6]. Villard và cs. đã 
phân tích tất cả các exon của hai gen MYH7 
và TNNT2 sử dụng phương pháp SSCP ở 96 
bệnh nhân (54 bệnh nhân có tiền sử gia đình 
và 42 bệnh nhân không thường xuyên mắc 
bệnh ). Đột biến gen MYH7 đã được xác định 
ở 5 bệnh nhân có tiền sử gia đình và ở 2 bệnh 
nhân không thường xuyên mắc bệnh. Trong 
nghiên cứu này đã phát hiện ra rằng hầu hết 
nghiên cứu lâm sàng
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 85
các đột biến đều ở gen MYH7 và cũng là thời 
điểm khởi phát bệnh bị chậm lại. Garcia và cs. 
nghiên cứu tần số của gen sarcomere ở 120 
bệnh nhân cơ tim phì đại tại Tây Ban Nha, 
trong số đó, 16% có tiền sử gia đình. Họ đã 
nghiên cứu kiểm tra trên 5 gen và xác định 
được các đột biến ở 32 bệnh nhân, trong đó có 
10 đột biến trên gen MYH7 [5].
Tại Iran, Montazeri và cs đã nghiên cứu 
các đột biến phổ biến trên gen MYH7, bao 
gồm exon 13-15 ở 50 bệnh nhân và xác định 
được đột biến G10195A trong exon 13 và một 
đột biến A10419C trong exon 14 [20]. Các kết 
quả của một vài nghiên cứu ở Iran và nghiên 
cứu sâu rộng trong các phần khác của thế giới 
về gen này với sự ảnh hưởng của chúng đến 
bệnh cơ tim phì đại cho rằng exon 8-24 của 
gen MYH7 ảnh hưởng nhiều nhất trong căn 
bệnh này.
Một số đột biến thuộc gen MYH7 được 
cho là có ý nghĩa tiên lượng bởi liên quan 
đến nguy cơ đột tử của bệnh như Arg403Gln, 
Arg719Trp, Arg453Cys [1,31]. Tuy nhiên, 
một số trường hợp đột biến chỉ là người mang 
gen, không biểu hiện bệnh như: Gly256Glu, 
Val606Met, Leu908Val [1,29].
Nghiên cứu của Liu và cộng sự để sàng 
lọc các đột biến của gen có nguy cơ gây bệnh 
cơ tim phì đại trong 10 gia hệ ở Trung Quốc. 
Trong nghiên cứu này, trong 3 gia hệ đã xác 
định có đột biến gen MYH7, 3 bệnh nhân đã 
đột ngột qua đời ở tuổi 20 - 48 trong khi tập 
luyện thể thao. Kết quả của nghiên cứu này 
cho thấy các đột biến của gen MYH7 ở những 
bệnh nhân cơ tim phì đại có liên quan với nguy 
cơ đột tử cao do tim [12]. Trong một gia đình 
Trung Quốc gồm 3 thế hệ, Ko và cs. (1996) 
đã quan sát thấy sự cùng tồn tại của đột tử và 
suy tim giai đoạn cuối do đột biến Arg453Cys 
[11]. Tuổi trung bình của các thành viên bị đột 
tử có tính chất gia đình là 34 năm.
Geisterfer-Lowrance và cs. (1990) tìm 
thấy một đột biến sai nghĩa trong chuỗi beta 
myosin ở bệnh nhân cơ tim phì đại dẫn đến 
làm thay thế arginine thành glutamine tại vị 
trí 403 (R403Q) [7]. Perryman và cs. (1992) 
chứng minh rằng đột biến R403Q thường gặp 
trên phân tử mRNA của cơ tim [23]. Radovan 
và cs. mô tả trường hợp trẻ tuổi BCTPĐ tắc 
nghẽn mang đột biến Arg403Glu tại exon 13 
của gen MYH7 [24]. 
Spindler và cs. (1998) đã nghiên cứu ảnh 
hưởng của đột biến tại codon 403 của gen 
MYH7. Họ đã quan sát thấy 3 sự thay đổi lớn 
trong sinh lý học và năng lượng sinh học ở 
tim chuột đột biến. Đầu tiên, trong khi không 
bị rối loạn chức năng tâm thu, chức năng tâm 
trương bị suy giảm trong thời gian kích thích 
co bóp. Thứ hai, trong điều kiện chuột bị 
đột biến R403Q thì tim chuột có hàm lượng 
phosphocreatine thấp hơn và tăng hàm lượng 
phosphate vô cơ dẫn đến giảm giá trị năng 
lượng tự do sinh ra từ quá trình thủy phân 
ATP. Thứ ba, chuột bị đột biến tim đã được 
tăng perfusate canxi bằng cách giảm xuống 2 
lần nhịp tim so với đối chứng. Các tác giả trên 
đã kết luận rằng tim của chuột mang đột biến 
R403Q đã bị phụ thuộc vào việc làm rối loạn 
chức năng tâm trương tương tự như biểu hiện 
của người bị bệnh cơ tim phì đại có tính chất 
gia đình [27]. 
Trong nghiên cứu của chúng tôi, gen MYH7 
đã được kiểm tra và xác định được trên exon 
13 xuất hiện đột biến sai nghĩa do thay thế 
nucleotide loại Guanine (G) thành nucleotide 
loại Adenine (A) tại vị trí 10162, dẫn đến làm 
thay đổi codon CGG thành CAG hay làm 
thay đổi axit amin Arginine thành Glutamine 
tại vị trí 403 (Arg403Glu hay R403Q). Việc 
phát hiện này giúp chúng tôi lý giải rõ hơn về 
biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân, với những 
cơn choáng ngất thoảng qua là một trong các 
triệu chứng của BCTPĐ và là tiền triệu của 
Nghiên cứu lâm sàng
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201486
cái chết đột tử dễ xảy đến với nhóm bệnh nhân 
mang loại đột biến này. Đồng thời dựa vào vị 
trí và kiểu đột biến gen có thể giúp tiên lượng 
kiểu hình cũng như mức độ nặng (nguy cơ 
rối loạn nhịp dẫn đến đột tử ) những trường 
hợp BCTPĐ. Vì vậy, nếu test gen MHY7 âm 
tính và không có triệu chứng lâm sàng thì 
những trường hợp này được khẳng định chắc 
chắn nguy cơ mắc BCTPĐ là rất thấp mặc dù 
họ được sinh ra trong gia đình có tiền sử bị 
BCTPĐ mang đột biến gen MYH7. 
KẾT LUẬN
Lần đầu tiện tại Việt Nam, người bệnh 
BCTPĐ được phân tích gen MYH7 và phát 
hiện được đột biến có liên quan tới biểu hiện 
bệnh. Mặc dù đây không phải là đột biến mới 
và đã được thế giới công bố, nghiên cứu của 
chúng tôi cho thấy đã làm sáng tỏ thêm về cơ 
chế BCTPĐ tại Việt Nam, mở thêm hướng 
chẩn đoán đối với BCTPĐ, giúp người thầy 
thuốc tầm soát bệnh tốt hơn.
SUMMARY
DETECTION OF MUTATION IN THE BETA - MYOSIN HEAVY CHAIN (MYH7) IN HYPERTROPHIC 
CARDIOMYOPATHY
Hypertrophic cardiomyopathy (HC) is a cardiac disease characterized by a sarcomeric disarray that leads to cardiac 
muscle cell hypertrophy. The prevalence of HC has been estimated in 1 in 500 to 1000 persons, and HC is the most common 
cause of sudden death in the young. The genes involved in HC encode proteins of the sarcomere. The first HC locus was 
mapped to the long arm of chromosome 14 (14q1). The gene encodes the beta-myosin heavy chain (MYH7) gene, and 
more than 50 different mutations have been identified worldwide. Objectives: To investigate mutation on MYH7 gene. 
Subject: A 36 year-old male patient, history of hypertrophic cardiomyopathy. Methods: sequencing MYH7 gene, using 
reference and control. Results: The mutation Arg403Glu of MYH7 gene was found in HC patient. Conclusion: Our study 
illustrates that detection MYH7 gene mutations in HC patient has shed light on the pathogenesis of HC in Vietnam, more 
open diagnosis direction for HC and help doctors screening better for this disease.
Key words: MYH7 gene, Hypertrophic cardiomyopathy. 
nghiên cứu lâm sàng
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 87
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Ackerman MJ, VanDriest SL, Ommen SR, Will ML, Nishimura RA, Tajik AJ, Gersh BJ. Prevalence and age-
dependence of malignant mutations in the beta-myosin heavy chain and troponin T genes in hypertrophic cardiomyopathy: 
a comprehensive outpatient perspective. J Am Coll Cardiol. 2002 Jun 19;39(12):2042-8.
2. Braunwald E, Lambrew C, Rockoff D, et al. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis: I. A description of the disease 
based upon an analysis of 64 patients. Circulation 1964;30 Suppl IV:3–217.
3. E. G. Torrecilla, M. A. Garci´a Ferna´ndez, H. Bueno, M. Moreno and J. Pulmonary venous flow in hypertrophic 
ardiomyopathy as assessed by the transoesophageal approach. European Heart Journal (1999) 20, 293–302.
4. Eliecer Coto1,4,5, Julián R. Reguero, Resequencing the whole MYH7 gene (including the intronic, promoter, and 3´ 
UTR sequences) in hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Diagn. 2012 Sep;14(5):518-24. 
5. Garcia-Castro M, Coto E, Reguero JR, et al. Mutations in sarcomeric genes MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, and 
TPM1 in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Rev Esp Cardiol 2009 Jan;62(1):48-56.
6. Garcia-Castro M, Reguero JR, Batalla A, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: Low frequency of mutations in the 
β-myosin heavy chain (MYH7) and cardiac troponin t (TNNT2) genes among spanish patients. Clin Chemistry 2003; 
49(8): 1279-1285. 
7. Geisterfer-Lowrance, A. A. T., Kass, S., Tanigawa, G., Vosberg, H.-P., McKenna, W., Seidman, C. E., Seidman, 
J. G. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense 
mutation. Cell 1990; 62: 999-1006.
8. Hougs L HO, Bundgaard H, Kober L, et al. One third of Danish hypertrophic cardiomyopathy patients with MYH7 
mutations have mutations [corrected] in MYH7 rod region. Eur J Hum Genet 2005; 13(5):161-165.
9. Kaski JP, Syrris P, Esteban MT, Jenkins S, Pantazis A, Deanfield JE, McKenna WJ, Elliott PM. Prevalence of 
sarcomere protein gene mutations in preadolescent children with hypertrophic cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 
2009 Oct;2(5):436-441.
10. Klues HG, Leuner C, Kuhn H. Left ventricular outflow tract obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy: 
increase in gradient after exercise. J Am Coll Cardiol 1992;19:527–33.
11. Ko, Y.-L., Chen, J.-J., Tang, T.-K., Cheng, J.-J., Lin, S.-Y., Liou, Y.-C., Kuan, P., Wu, C.-W., Lien, W.-P., Liew, C.-
C. Malignant familial hypertrophic cardiomyopathy in a family with a 453arg-to-cys mutation in the beta-myosin heavy 
chain gene: coexistence of sudden death and end-stage heart failure. Hum. Genet. 1996; 97: 585-590.
12. Liu W, Xie W, Hu D, et al. [Analysis of MYH7, MYBPC3 and TNNT2 gene mutations in 10 Chinese pedigrees with 
familial hypertrophic cardiomyopathy and the correlation between genotype and phenotype] Chinese [Abstract]. Zhonghua 
Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2006; 34(3): 202. 
13. Luis C. Afonso, Juan Bernal, Jeroen J. Bax, and Theodore P. Abraham. Echocardiography in Hypertrophic 
Cardiomyopathy: The Role of Conventional and Emerging Technologies J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2008;1;787-800.
14. Maron BJ, Bonow RO, Cannon RO III, Leon MB, Epstein SE. Hypertrophic cardiomyopathy. Interrelations of 
clinical manifestations, pathophysiology, and therapy. N Engl J Med 1987;316:844–52.
15. Maron BJ, Epstein SE, Roberts WC. Hypertrophic cardiomyopathy and transmural myocardial infarction without 
significant atherosclerosis of the extramural coronary arteries. Am J Cardiol. 1979 Jun;43(6):1086-1102.
16. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, Gidding SS, Kurosaki TT, Bild DE. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy 
in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary 
Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation. 1995 Aug; 15;92(4):785-9.
17. Maron BJ, Savage DD, Wolfson JK, Epstein SE. Prognostic significance of 24 hour ambulatory electrocardiographic 
monitoring in patients with hypertrophic cardiomyopathy: a prospective study. Am J Cardiol. 1981 Aug;48(2):252-7.
18. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review. JAMA 2002;287:1308–20.
Nghiên cứu lâm sàng
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201488
19. McKenna WJ, England D, Doi YL, Deanfield JE, Oakley C, Goodwin JF. Arrhythmia in hypertrophic 
cardiomyopathy. I: Influence on prognosis. Br Heart J. 1981 Aug;46(2):168-72.
20. Montazeri M, Houshmand MHM, Ghani Kakhki M, et al. Investigations of hot spot regions in MYH7 genes in 
Iranian hypertrophic cardiomyopathy patients. Proceeding of the 4PthP national biotechnology congress. Kerman: Kerman 
University of Medical Sciences; 2005. 
21. Morita H, Rehm HL, Menesses A, McDonough B, Roberts AE, Kucherlapati R, Towbin JA, Seidman JG, Seidman 
CE. Shared genetic causes of cardiac hypertrophy in children and adults. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1899-908. 
22. Pare, J. A. P., Fraser, R. G., Pirozynski, W. J., Shanks, J. A., Stubington, D. Hereditary cardiovascular dysplasia: a 
form of familial cardiomyopathy. Am. J. Med. 1961; 31: 37-62.
23. Perryman, M. B., Yu, Q., Marian, A. J., Mares, A., Jr., Czernuszewicz, G., Ifegwu, J., Hill, R., Roberts, R. Expression 
of a missense mutation in the messenger RNA for beta-myosin heavy chain in myocardial tissue in hypertrophic 
cardiomyopathy. J. Clin. Invest. 1992; 90: 271-277. 
24. Radovan HP, Št_pánka H, Martin B. Familial hypertrophic cardiomyopathy owing to double heterozygosity for a 
403Arg_Trp mutation in exon 13 of the MYH7 gene and a novel mutation, 453Arg_His, in exon 14 of the MYH7 gene: A 
case report. Exp Clin Cardiol 2001; 6(4): 223-227. 
25. Reena Tanjore, Advithi RangaRaju and Pratibha Nallari Genetic Variations of β-MYH7 in hypertrophic 
cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. Indian J Hum Genet. 2010 May-Aug; 16(2): 67–71. 
26. Sherif F. Nagueh, Nasser M. Lakkis, Katherine J. Middleton, William H. Spencer III, William A. Zoghbi and Miguel 
A. Doppler Estimation of Left Ventricular Filling Pressures in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Circulation 
1999, 99:254-261.
27. Spindler, M., Saupe, K. W., Christe, M. E., Sweeney, H. L., Seidman, C. E., Seidman, J. G., Ingwall, J. S. Diastolic 
dysfunction and altered energetics in the alpha-MHC-403/+ mouse model of familial hypertrophic cardiomyopathy. J. Clin. 
Invest. 1998; 101: 1775-1783.
28. Stewart S, Schreiner B. Coexisting idiopathic hypertrophic subaortic stenosis and coronary artery disease. Clinical 
implication and operative management. J Thorac Cardiovasc Surg. 1981 Aug;82(2):278-80.
29. Van Driest SL, Ackerman MJ, Ommen SR, Shakur R, Will ML, Nishimura RA, Tajik AJ, Gersh BJ. Prevalence 
and severity of “benign” mutations in the beta-myosin heavy chain, cardiac troponin T, and alpha-tropomyosin genes in 
hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2002 Dec 10;106(24):3085-90.
30. Wang H et al., “Genetic heterogeneity of myosin heavy chain 7 gene G823E mutation in familial hypertrophic 
cardiomyopathy in Chinese”, PubMed, 2008; 2;88(44):3120-2. 
31. Watkins H, Rosenzweig A, Hwang DS, Levi T, McKenna W, Seidman CE, Seidman JG. Characteristics and 
prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 1992 Apr 
23;326(17):1108-14.