Pdf_2019m07d08_9_37_9_4543_535126_20200918_110118

184
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 6 - tháng 11/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
- Địa chỉ liên hệ: Phạm Minh Sơn, email: sonphaminh@gmail.com
- Ngày nhận bài: 22/10/2018; Ngày đồng ý đăng: 8/11/2018, Ngày xuất bản: 17/11/2018 
TỔNG QUAN VỀ XỬ TRÍ THAI CHẬM TĂNG TRƯỞNG 
TRONG TỬ CUNG
Phạm Minh Sơn1,3, Nguyễn Vũ Quốc Huy2, Trần Đình Vinh3
(1) Nghiên cứu sinh Trường Đại học Y Dược Huế, Đại học Huế
(2) Trường Đại học Y Dược Huế; (3) Bệnh viện Phụ sản Nhi Đà Nẵng
Tóm tắt
Thai nhỏ so tuổi thai (SGA) và thai chậm tăng trưởng (FGR) khó định nghĩa chính xác. Nếu thai kỳ có các 
yếu tố gây ra suy chức năng bánh nhau dẫn đến bệnh lý này, thai nhi không thể đạt tới khả năng tăng trưởng 
bình thường. FGR có nguy cơ mắc bệnh và chết ở giai đoạn chu sinh cũng như những kết cục bất lợi về sau, 
như chậm phát triển và khả năng nhận thức kém của hệ thần kinh, các bệnh lý tim mạch – nội tiết ở tuổi 
trưởng thành. Hiện nay chưa có tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán SGA/FGR. Nghiên cứu này có hai mục tiêu: 
trước hết là tóm tắt những vấn đề đồng thuận cũng như còn tranh luận giữa các hướng dẫn quốc gia về SGA/
FGR mới được công bố gần đây và nhấn mạnh các bằng chứng y học đã được đưa vào các hướng dẫn đó, 
phần còn lại tóm lược một số can thiệp đang được phát triển hoặc ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng nhằm 
cải thiện tăng trưởng thai nhi do suy bánh nhau.
Từ khóa: Thai chậm tăng trưởng, tử cung
Summary
INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION - A REVIEW ARTICLE
Pham Minh Son1,3, Nguyen Vu Quoc Huy2, Tran Dinh Vinh3
(1) PhD Students of Hue University of Medicine and Pharmacy, Hue University
(2) Hue University of Medicine and Pharmacy; (3) Danang Hospital for Women and Children
Small for gestational age (SGA) and fetal growth restriction (FGR) is difficult to define exactly. In this 
pregnancy condition, the fetus does not reach its biological growth potential as a consequence of impaired 
placental function, which may be because of a variety of factors. Fetuses with FGR are at risk for perinatal 
morbidity and mortality, and poor long-term health outcomes, such as impaired neurological and cognitive 
development, and cardiovascular and endocrine diseases in adulthood. At present no gold standard for the 
diagnosis of SGA/FGR exists. The first aim of this review is to: summarize areas of consensus and controversy 
between recently published national guidelines on small for gestational age or fetal growth restriction; 
highlight any recent evidence that should be incorporated into existing guidelines. Another aim to summary 
a number of interventions which are being developed or coming through to clinical trial in an attempt to 
improve fetal growth in placental insufficiency. 
Key words: fetal growth restriction (FGR), Small for gestational age (SGA)
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Thai nhỏ so tuổi thai (SGA) thường được định 
nghĩa cho những trẻ mới sinh ra có cân nặng dưới 
bách phân vị thứ 10 theo tuổi thai. Thai chậm tăng 
trưởng (FGR) trong tử cung thông thường được sử 
dụng để định nghĩa sự tăng trưởng bất thường về 
mặt sinh trắc học thai nhi do suy bánh nhau [1]. 
FGR có sự chồng lấp đáng kể với SGA về mặt tỷ lệ 
nhưng rất khó xác định trên lâm sàng [2-4]. Trẻ sinh 
ra nhưng bị SGA chiếm tỷ lệ 28-45% những trường 
hợp trẻ chết non mà không có dị tật bẩm sinh [5]. 
Hơn nữa, trẻ em nguồn gốc SGA có tỷ lệ cao hơn về 
chậm phát triển trí tuệ, béo phì, cũng như mắc các 
bệnh lý về chuyển hóa [6]. Chăm sóc tiền sản trong 
giai đoạn hiện nay cho những thai kỳ SGA/FGR vẫn 
còn là một thách thức trong sản khoa. Bệnh lý này 
nếu được chẩn đoán sớm sẽ được theo dõi sát và 
chọn lựa thời điểm sinh đúng lúc, giúp giảm được 
4-5 lần tỷ lệ trẻ sinh ra bị chết hoặc mắc các bệnh 
lý nặng [7]. Trên bình diện khu vực và quốc tế, sự 
tiếp cận về chẩn đoán và quản lý SGA/FGR vẫn còn 
những khác biệt đáng kể [8]. Nghiên cứu này có hai 
mục tiêu: mục tiêu đầu tiên là tóm tắt những vấn đề 
đồng thuận cũng như còn tranh luận giữa các hướng 
dẫn quốc gia về SGA/FGR mới được công bố gần 
đây và nhấn mạnh các bằng chứng y học đã được 
185
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 6 - tháng 11/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
đưa vào các hướng dẫn đó, mục tiêu thứ hai tóm 
lược một số can thiệp đang được phát triển hoặc ở 
giai đoạn thử nghiệm lâm sàng nhằm cải thiện tăng 
trưởng thai nhi do suy bánh nhau.
2. PHƯƠNG PHÁP VÀ TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU
Những tài liệu liên quan đến tổng quan này mới 
được công bố trong những năm gần đây. Tìm kiếm 
qua MEDLINE bằng các thuật ngữ: “fetal growth 
retardation”, “fetal growth restriction”, “small for 
gestational age”, “clinical practice guideline”, đã tìm 
thấy có bốn hướng dẫn quốc gia có tính xác hợp. 
Tìm kiếm bằng Google cho hướng dẫn quốc gia về 
chẩn đoán cho SGA/FGR đã xác định thêm ba hướng 
dẫn. Tổng quan này cũng đã kết hợp với “Hướng dẫn 
chẩn đoán và điều trị các bệnh sản phụ khoa’ của 
Việt Nam. Không có tài liệu nào có tính xác hợp với 
nghiên cứu này trên trang web International Guidline 
Library. Tìm kiếm thử nghiệm lâm sàng điều trị FGR 
thông qua các website: www.clinicaltrials.gov; www.
anzctr.org.au; www.clinicaltrialsregister.eu 
Các bảng tóm tắt được tạo ra bằng sự kết hợp 
các thông tin từ các hướng dẫn quốc gia. Với các 
thử nghiệm lâm sàng điều trị FGR, bảng tóm tắt dựa 
trên các thông số cơ bản kèm theo những bàn luận 
tóm lược về phương pháp được nhiều thử nghiệm 
sử dụng. 
3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Thông tin chung của các hướng dẫn quốc 
gia
Các hướng dẫn quốc gia (HDQG) từ 7 nước đã 
được tìm kiếm sẽ được phân tích. Các hướng dẫn 
này được xuất phát từ các quốc gia và cơ quan, 
tổ chức chịu trách nhiệm ban hành như sau: Mỹ 
(ACOG - American Congress of Obstetricians and 
Gynecologists [9] và SMFM - Society for Maternal-
Fetal Medicine [10]), Anh (RCOG - Royal College 
of Obstetricians and Gynecologists [11]), Canada 
(SOGC - Society of Obs ...  vi 
vòng bụng và giảm số lượng thai cừu sinh ra bị FGR 
có ý nghĩa thống kê. Kết quả chắc chắn đã có được 
từ các nghiên cứu trên cừu đã làm cho Ad.VEGF trở 
thành một hướng nghiên cứu đáng giá cho các thử 
nghiệm lâm sàng. Để kết thúc hướng nghiên cứu 
này, dự án EVERREST đã được bắt đầu từ năm 2013 
thực hiện tiêm VEGF vào động mạch tử cung cho các 
thai phụ bị FGR nặng khởi phát sớm [38]. Những kết 
luận cuối cùng về các mục tiêu đạt được của các thử 
nghiệm cũng đang được chờ đợi.
Sildenafil citrate (SC) gây ra sự giãn mạch do ức 
chế phosphodiestase-5. Sự quan tâm đến Sildenafil 
citrate bắt nguồn từ các nghiên cứu in vitro cho 
thấy khả năng làm giãn ra các mạch máu thuộc cơ 
tử cung bị co thắt ở những thai kỳ bị TSG. Sự chú 
ý đã được tăng lên khi SC cũng làm giãn các mạch 
máu thuộc cơ tử cung trong những trường hợp FGR 
nhưng không bị TSG. Một RCT mù đôi ở những phụ 
nữ bị TSG khởi phát sớm không cho thấy bất kỳ ích 
lợi nào về kết cục thai nhi nhưng nó đưa ra bằng 
chứng để kết luận không có tác hại của thuốc. Các 
nghiên cứu trên cừu FGR có kết quả tốt cho một số 
con, trong khi đó một số khác có biểu hiện bất lợi 
như giảm lưu lượng dòng máu tử cung bánh nhau 
và 23% trọng lượng thai [39]. Một nghiên cứu thí 
điểm nhỏ được mở ra cho các trường hợp thai kỳ 
FGR mức độ rất nặng và khởi phát sớm với một tiên 
lượng xấu, đã phát hiện rằng SC với liều lượng 25 
mg ba lần mỗi ngày cải thiện sự phát triển về tăng 
trưởng của chu vi vòng bụng và sự sống sót chu sinh. 
193
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 6 - tháng 11/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
Do đó, những RCT lớn hơn là hết sức cần thiết trước 
khi xem xét đưa SC vào sử dụng trong lâm sàng. Thử 
nghiệm STRIDER đánh giá về lợi ích của SC đối với 
FGR nặng khởi phát sớm đang được chờ đợi [40,41]. 
Nghiên cứu tại Vương quốc Anh cho thấy uống SC 
không kéo dài thai kỳ hoặc không cải thiện được kết 
cục thai kỳ. Kết quả từ các thử nghiệm ở Úc, Hà Lan, 
Iceland và Canada đang được chờ đợi và sẽ đóng 
góp dữ liệu của các bệnh nhân cho việc chuẩn bị 
phân tích tổng hợp.
Statin là thuốc hạ lidid máu và chống viêm, 
chống oxy hóa và có đặc tính tân sinh mạch. Trên 
các nghiên cứu ở chuột bị TSG được điều trị bằng 
pravastatin đã cải thiện huyết áp và tác động tốt lên 
cân nặng. Mặc dù các nghiên cứu đã cho thấy không 
tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh với statin, nhưng vẫn 
có một số vấn đề liên quan đến sự chuyển hóa do 
tình trạng co mạch ở thai nhi để đáp ứng với sự giảm 
oxy do tăng NO, điều này có thể gây ra một số bất 
lợi [42]. Các kết quả của nghiên cứu StAmP về tác 
động của pravastin đối với những trường hợp TSG 
khởi phát sớm đang được chờ đợi. Một RCT khác 
đang được thực hiện để tìm hiểu những tác động 
của pravastin giữa 12 đến 16 tuần+6 ở những phụ 
nữ bị TSG trước đó [43]. Các thử nghiệm lớn hơn 
là cần thiết để đánh giá những tác động lên sự tăng 
trưởng của thai nhi và kết cục chu sinh.
4. KẾT LUẬN
Tổng quan này đã cho thấy vị trí của những 
chứng cứ có chất lượng cao đã được sử dụng cho 
các hướng dẫn quốc gia về xử trí SGA/FGR. Có sự 
đồng thuận cao về việc sử dụng Doppler động mạch 
rốn và chỉ định corticosteroid. Những khuyến cáo từ 
các RCT về sự giới hạn đang tồn tại trong quản lý 
thai kỳ SGA/FGR cũng nên được hợp nhất trong các 
hướng dẫn trong tương lai. Hiện nay, kết quả từ các 
nghiên cứu RCT chưa có đủ bằng chứng để hướng 
dẫn quản lý tối ưu cho các thai kỳ SGA, vì vậy nên 
tham khảo thêm từ những nghiên cứu quan sát và 
các ý kiến của chuyên gia. 
Có lẽ cần phải thêm một khoảng thời gian dài 
để đủ cơ sở dữ liệu nhằm phân tích những kết cục 
của các thử nghiệm lâm sàng điều trị SGA/FGR. Tuy 
nhiên, những thử nghiệm trên động vật ở giai đoạn 
tiền lâm sàng cũng đã mang lại những phương pháp 
điều trị có tiềm năng cho bệnh lý này. Sự chuyển 
dịch các phương pháp đó sang con người đòi hỏi 
phải đánh giá một cách đầy đủ ở các khía cạnh, đặc 
biệt là giữa nguy cơ và lợi ích, tính đạo đức và tính 
kinh tế của phương pháp. Nếu những phương pháp 
điều trị mới thành công, chi phí cho điều trị sẽ không 
quá tốn kém do không cần phải mua bằng sáng chế 
vì các thuốc đã có sẵn. Do đó, nhiều thai kỳ SGA/FGR 
sẽ có nhiều hy vọng cải thiện được kết cục sản khoa. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Gordijn SJ, Beune IM, Thilaganathan B, et al. 
Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi 
procedure. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48:333-9.
2. Khalil A, Morales-Rosello J, Townsend R, et al. Value 
of third-trimester cerebroplacental ratio and uterine 
artery Doppler indices as predictors of stillbirth and 
perinatal loss. Ultrasound Obstet Gynecol 2016;47:74-80.
3. DeVore GR. The importance of the cerebroplacental 
ratio in the evaluation of fetal wellbeing in SGA and AGA 
fetuses. Am J Obstet Gynecol 2015; 213:5-15.
4. MacDonald TM, Hui L, Tong S, et al. Reduced 
growth velocity across the third trimester is associated 
with placental insufficiency in fetuses born at a normal 
birthweight: a prospective cohort study. BMC Med 
2017;15:164.
5. McCowan LME, Thompson JMD, Cronin RS, et al. 
Going to sleep in the supine position is a modifiable risk 
factor for late pregnancy stillbirth; findings from the New 
Zealand multicenter still birth case-control study. PloS 
One 2017; 12:e0179396.
6. Baschat AA. Neurodevelopment following fetal 
growth restriction and its relationship with antepartum 
parameters of placental dysfunction. Ultrasound Obstet 
Gynecol 2011;37:501-14.
7. Sharma D, Farahbakhsh N, Shastri S, Sharma P. 
Intrauterine growth restriction - part 2. J Matern Fetal 
Neonatal Med 2016; 29:4037-48.
8. Katanoda K, Noda M, Goto A, Mizunuma H, Lee JS, 
Hayashi K. Impact of birth weight onadult onset diabetes 
mellitus in relation to current body mass index: the Japan 
Nurses’ Health Study. J Epidemiol 2017; 27:428-34.
9. American College of Obstetricians and Gynecologists. 
Fetal growth restriction. Practice bulletinno. 134. Obstet 
Gynecol 2013; 121:1122-33.
10. Society for Maternal-Fetal Medicine Publications 
Committee, Berkley E, Chauhan SP, Abuhamad A. 
Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth 
restriction. Am J Obstet Gynecol 2012;206:300-8.
11. Royal College of Obstetricians and 
Gynecologists. The investigation and management of 
the small-for-gestational age fetus. Green top guideline 
no.31.2013.2nded. Available at :https:// www.rcog. org.
uk/ globalassets/documents/ 
12. Lausman A, Kingdom J. Intrauterine growth 
194
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 6 - tháng 11/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
restriction: screening, diagnosis and management. SOGC 
clinical practice guideline no.295. J Obstet Gynaecol Can 
2013; 35:741-8.
13. New Zealand Maternal Fetal Medicine Network. 
Guideline for the management of suspected small for 
gestational age singleton pregnancies and infant safter 
34 wk’gestation. New Zealand Maternal Fetal Medicine 
Network; 2014.
14. Institute of Obstetricians and Gynecologists 
Royal College of Physicians of Ireland. Fetal growth 
restriction recognition, diagnosis management.
Clinicalpracticeguidelineno.28.2017.Version1.1.Available 
at: ie/ eng/services/publications/Clinical 
Strategy and Programmes/Fetal Growth Restriction. pdf. 
March 2014. Updated March 2017. Accessed September 
10, 2017.
15. Vayssiere C, Sentilhes L, Ego A, et al. Fetal 
growth restriction and intra-uterine growth restriction: 
guidelines for clinical practice from the French College 
of Gynecologists and Obstetricians. Eur J Obstet Gynecol 
Reprod Biol 2015;193:10-8.
16. Bộ y tế. Thai chậm phát triển trong tử cung. Hướng 
dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh sản phụ khoa, 2015; 
trang 25-28.
17. Morris RK, Bilagi A, Devani P, Kilby MD. Association 
of serum PAPP-A levels in firsttrimester with small for 
gestational age and adverse pregnancy outcomes: 
systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn 2017; 
37:253 65.
18. Crovetto F, Triunfo S, Crispi F, et al. Firsttrimester 
screening with specific algorithms for early- and late-on 
set fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 
2016; 48:340-8.
19. Garcia B, Llurba E, Valle L, et al. Do knowledge 
of uterine artery resistance in the second trimester and 
targeted surveillance improve maternal and perinatal 
outcome? UTOPIAstudy: a randomized controlled trial. 
Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47:680-9.
20. O’Connor D. Saving babies lives: care bundle for 
stillbirth prevention. Available at: https:// www.england.
nhs. uk/ourwork/futurenhs/ mat-transformation/saving-
babies/. Accessed Nov. 8, 2017. 
21. Turner S, Butler E, Giddings S, Wood L. Saving 
babies in North England (SaBiNE) final report. United 
Kingdom: Perinatal Institute; 2016.
22. Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet 
N, Bujold E. The role of aspirin dose on the prevention 
of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic 
review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017; 216: 
110 -20.e116.
23. Rolnik DL, Wright D, Poon LCY, et al. ASPRE trial: 
performance of screening for preterm pre-eclampsia. 
Ultrasound Obstet Gynecol 2017;50:492-5.
24. Alfirevic Z, Stampalija T, Dowswell T. Fetal and 
umbilical Doppler ultrasound in high risk pregnancies. 
Cochrane Database Syst Rev 2017; 6:CD007529.
25. Sovio U, White IR, Dacey A, Pasupathy D, Smith GC. 
Screening for fetal growth restriction with universal third 
trimester ultrasonography in nulliparous women in the 
Pregnancy Outcome Prediction (POP) study: aprospective 
cohort study. Lancet 2015; 386:2089-97.
26. Roma E, Arnau A, Berdala R, Bergos C, Montesinos 
J, Figueras F. Ultrasound screening for fetal growth 
restriction at 36 vs 32 wk’gestation: a randomized trial 
(ROUTE). Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46:391-7.
27. O’Connor D. Saving babies lives: care bundle for 
stillbirth prevention. Available at: https:// www. england. 
nhs.uk/ourwork/futurenhs/mat-transformation/saving-
babies/. Accessed Nov. 8, 2017
28. Anderson NH, Sadler LC, McKinlay CJ, McCowan 
LM. INTERGROWTH-21st vs customized birth weight 
standards for identification of perinatal mortality and 
morbidity. Am J Obstet Gynecol 2016; 214:509.e501-7.
29. Cheng Y, Leung TY, Lao T, Chan YM, Sahota DS. 
Impact of replacing Chinese ethnicity -specific fetal 
biometry charts with the INTERGROWTH-21(st) standard. 
BJOG 2016;123 (Suppl): 48-55.
30. Kiserud T, Piaggio G, Carroli G, et al. The World 
Health Organization fetal growth charts: a multinational 
longitudinal study of ultrasound biometric measurements 
and estimated fetal weight. PloS Med 2017; 14:e1002220.
31. Boers KE, van Wyk L, van der Post JA, et al. Neonatal 
morbidity after induction vs expectant monitoring in 
intrauterine growth restriction at term: a subanalysis of 
the DIGITAT RCT. Am J Obstet Gynecol 2012;206:344.e341
32. van Wyk L, Boers KE, van der Post JA, et al. Effects 
on (neuro)developmental and behavioral outcome at 2 
years of age of induced labor compared with expectant 
management in intrauterine growth-restricted infants: 
long-term outcomes of the DIGITAT trial. Am J Obstet 
Gynecol 2012; 206:406.e401-7.
33. Vijgen SM, van der Ham DP, Bijlenga D, et al. 
Economic analysis comparing induction of labor and 
expectant management in women with preterm prelabor 
rupture of membranes between 34 and 37 wk (PPROMEXIL 
trial). Acta Obstet Gynecol Scand 2014; 93:374-81.
34. Lees CC, Marlow N et al. 2 year Neuro 
developmental and intermediate perinatal outcomes 
in infants with very preterm fetal growth restriction 
(TRUFFLE): a randomized trial. Lancet 2015; 385:2162-72.
35. Cottrell E, Tropea T, Ormesher L, Greenwood S, 
Wareing M, Johnstone E, et al. Dietary interventions for 
fetal growth restriction - therapeutic potential of dietary 
nitrate supplementation in pregnancy. J Physiol. 2017 Feb 
16.
36. Sheppard M, Spencer RN et al. Ethics and social 
acceptability of a proposed clinical trial using maternal 
gene therapy to treat severe early-onset fetal growth 
restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 47(4):484–
91.
37. Laakkonen JP, Ylä-Herttuala S. Recent 
Advancements in Cardiovascular Gene Therapy and 
Vascular Biology. Hum Gene Ther. 2015;26(8):518–24.
38. Spencer R, Ambler G, Brodszki J, Diemert A, 
Figueras F, Gratacós E, et al. EVERREST prospective 
study: a 6-year prospective study to define the clinical 
and biological characteristics of pregnancies affected 
by severe early on set fetal growth restriction. BMC 
195
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 6 - tháng 11/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
Pregnancy Childbirth; 2017;17(1):43.
39. Oyston C, Stanley JL, Oliver MH, Bloomfield FH, 
Baker PN. Maternal administration of sildenafil citrate 
alters fetal and placental growth and fetal-placental 
vascular resistance in the growth-restricted ovine fetus. 
Hypertension. 2016; 68(3):760–7
40. Sharp A, Cornforth C, Jackson R, Harrold J, Turner 
MA, Kenny LC, et al. Articles Maternal sildenafil for 
severe fetal growth restriction (STRIDER): a multicentre, 
randomised, placebo controlled, double-blind trial. Lancet 
child Adolesc Heal. 2017.
41. Pels A, Kenny LC, Alfirevic Z, Baker PN, von 
Dadelszen P, Gluud C, et al. STRIDER (Sildenafil 
TheRapy in dismal prognosis early on set fetal growth 
restriction): An international consortium of randomised 
placebo-controlled trials. BMC Pregnancy Childbirth. 
2017;17(1).
42. Bauer A, Banek C, Lillegard K, Regal J, Gilbert 
J. Pravastatin attenuates hypertension and angiogenic 
imbalance in placental ischemia induced hypertension in 
the rat. FASEB J. 2012;26.
43. Costantine MM, Cleary K. Pravastatin for the 
prevention of preeclampsia in high-risk pregnant women. 
Obstet Gynecol. 2013;121(2):349–53.