Liệu pháp kháng sinh mạch trong điều trị ung thư

VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 11-18 
11 
Review Article 
Anti-angiogenesis Therapy in Cancer Treatment 
Nguyen Thi Thanh Binh*, Dang Thi Ngan, Nguyen Thanh Hai 
VNU School of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam 
Received 08 March 2019 
Revised 06 May 2019; Accepted 21 June 2019 
Abstract: Angiogenesis plays a crucial role in the proliferation, invasion and metastasis of cancer 
cells. Unlike conventional chemotherapy, anti-angiogenesis drugs inhibit the formation of new 
blood vessels, reduce the nutrition and oxygen supply to the tumour, thus halting disease 
progression. In the last fifteen years, Food and Drug Administration of the United States has 
approved more than ten anti-cancer drugs of this group, namely the monoclonal antibody 
bevacizumab and small molecules drugs such as temsirolimus, sunitinib, axitinib and sorafenib. 
Other anti-angiogenesis agents are currently undergoing clinical trials. In addition to treating cancer, 
these agents have also potential applications in the treatment of complications related to 
angiogenesis in diabetes, arthritis, psoriasis and collagen-related diseases. 
Keywords: Anti-angiogenesis, angiogenesis, cancer, metastasis, treatment. 
________ 
 Corresponding author. 
 Email address: binhnguyen@vnu.edu.vn 
 https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4152 
VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 11-18 
12 
Liệu pháp kháng sinh mạch trong điều trị ung thư 
Nguyễn Thị Thanh Bình*, Đặng Thị Ngần, Nguyễn Thanh Hải 
Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam 
Nhận ngày 08 tháng 3 năm 2019 
Chỉnh sửa ngày 06 tháng 5 năm 2019; Chấp nhận đăng ngày 21 tháng 6 năm 2019 
Tóm tắt: Tăng sinh mạch máu là một quá trình thiết yếu trong sự phát triển, xâm lấn và di căn của 
các tế bào ung thư. Không giống với hóa trị liệu thông thường, các thuốc kháng sinh mạch ức chế 
sự hình thành mạch máu mới, gây ảnh hưởng đến nguồn cung cấp chất dinh dưỡng và oxy cho khối 
u, từ đó ngăn cản sự tiến triển của bệnh. Trong vòng chưa đầy hai thập kỷ, Cơ quan Quản lý Thực 
phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt hơn mười thuốc điều trị ung thư thuộc nhóm này, điển 
hình là kháng thể đơn dòng bevacizumab và các phân tử nhỏ như temsirolimus, sunitinib, axitinib, 
sorafenib. Nhiều chất khác đang tiếp tục được thử nghiệm lâm sàng. Bên cạnh chỉ định trên khối u 
ác tính, liệu pháp kháng sinh mạch còn có thể được ứng dụng để điều trị biến chứng tăng sinh mạch 
máu trong các bệnh lý khác như tiểu đường, viêm khớp, vẩy nến, bệnh collagen,  
Từ khóa: Kháng sinh mạch, tăng sinh mạch máu, ung thư, di căn, điều trị 
1. Đặt vấn đề 
Ung thư là một trong những nguyên nhân 
gây tử vong hàng đầu tại nhiều quốc gia trên thế 
giới. Tại các nước phát triển, ung thư là nguyên 
nhân gây tử vong thứ hai sau bệnh tim mạch. 
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 
2018, trên toàn thế giới có khoảng 18,1 triệu ca 
ung thư mới mắc và khoảng 9,6 triệu người chết 
vì ung thư. Ba loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất 
là ung thư phổi, vú, trực tràng [1]. Cũng trong 
năm đó, tại Việt Nam đã phát hiện thêm 164.671 
bệnh nhân bị ung thư và 114.871 người chết do 
ung thư [2]. 
________ 
 Tác giả liên hệ. 
 Địa chỉ email: binhnguyen@vnu.edu.vn 
 https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4152 
Trong bệnh ung thư có sự gia tăng của các tế 
bào bất thường trong mô cơ thể bình thường. 
Những tế bào này không nhạy cảm với tín hiệu 
và cơ chế chống tăng sinh, phân bào không kiểm 
soát, không có khả năng biệt hóa, có khả năng 
xâm lấn và di căn. Mục tiêu lý tưởng của việc 
điều trị ung thư là tiêu diệt và/hoặc loại bỏ hoàn 
toàn các tế bào ung thư khỏi cơ thể mà không 
làm tổn hại đến các tế bào lành. Nhiều liệu pháp 
đã được nghiên cứu và phát triển nhằm cải thiện 
tiên lượng sống cho bệnh nhân ung thư như phẫu 
thuật, hóa trị, xạ trị, hormone, gen và miễn dịch. 
Việc lựa chọn phác đồ điều trị phụ thuộc vào 
nhiều yếu tố như loại ung thư, giai đoạn phát 
triển của khối u, tình trạng sức khỏe, sự đáp ứng 
N.T.T. Binh et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 11-18 
13 
của bệnh nhân, ... Tuy vậy, các liệu pháp này đều 
có tác dụng hạn chế trên những khối u đã di căn. 
Thêm vào đó, y học vẫn chưa tìm được giải pháp 
thỏa đáng cho hiện tượng đề kháng của các tế 
bào ác tính. Những yếu tố kể trên đã khiến cho 
ung thư trở thành một căn bệnh đáng lo ngại. 
Trong hóa trị liệu ung thư, một đích tác dụng 
đang được tập trung nghiên cứu hiện nay là hệ 
thống mạch máu của khối u. Các tế bào ung thư 
cần được cung cấp chất dinh dưỡng và oxy để 
phát triển, tăng sinh và lan rộng. Kháng sinh 
mạch là liệu pháp sử dụng các tác nhân có khả 
năng ức chế sự hình thành mạch máu nuôi dưỡng 
khối u. Các thuốc thuộc nhóm này được chỉ định 
nhằm ngăn ngừa sự tiến triển và di căn của khối u 
ác tính hoặc kết hợp với các liệu pháp khác trong 
điều trị ung thư di căn không triệu chứng [3]. 
2. Hệ thống mạch máu của khối u 
2.1. Quá trình tăng sinh mạch máu của khối u 
Tăng sinh mạch máu là một quá trình phức 
tạp gồm nhiều giai đoạn khác nhau (bảng 1). Kết 
quả của quá trình này là sự tạo thành mạch máu 
mới từ hệ thống mạch máu có sẵn [4]. Đây là 
hiện tượng sinh lý bình thường diễn ra trong quá 
trình sinh sản, phát triển và sửa chữa vết thương. 
Tăng sinh mạch máu bệnh lý xảy ra ở bệnh nhân 
mắc một số bệnh mãn tính như tiểu đường, viêm 
khớp, vẩy nến, bệnh collagen và ung thư, khi sự 
cân bằng giữa các yếu tố kích thích và ức chế quá 
trình hình thành mạch máu bị phá vỡ [5].
Bảng 1. Các giai đoạn của quá trình tăng sinh mạch máu [6] 
Giai đoạn Cơ chế 
Kích hoạt các tế bào nội mô Các yếu tố tăng trưởng tế bào hòa tan khởi động quá 
trình sinh mạch 
Hình thành màng nền và khuôn ngoại bào Các tế bào nội mô tiết ra các enzyme phân g ...  bào ung thư như đại tràng (GEO, 
SW480, CaCo2), vú (ZR-75-1, MCF-7 ADR), 
cổ tử cung (OVCAR-3), và dạ dày (KATO III, 
N87) [20]. 
3.2. Tác dụng phụ của các thuốc kháng sinh mạch 
Do không tấn công trực tiếp vào các tế bào 
ung thư, độc tính gây ra bởi các thuốc kháng sinh 
mạch không giống như đối với hóa trị liệu thông 
thường. Các thuốc này có thể ảnh hưởng đến 
nhiều quá trình bình thường trong cơ thể như sửa 
chữa vết thương, huyết áp, chức năng thận, sự 
phát triển của thai nhi, sinh sản, tăng nguy cơ tạo 
cục máu đông và do đó có thể dẫn đến đột quỵ 
hoặc nhồi máu cơ tim. Một số tác dụng phụ khác 
là rối loạn mô liên kết (đối với các chất ức chế 
etalloprotease) và độc tính trên hệ thần kinh 
trung ương (đối với TNP-470), ... 
Cao huyết áp là một tác dụng phụ thường gặp 
nhất của các thuốc ức chế VEGF. Trong điều 
kiện bình thường, VEGF làm tăng giải phóng 
nitơ monoxid (NO) do kích thích tiết enzym tổng 
hợp NO trên màng tế bào nội mô (eNOS - 
endothelial nitric oxide synthase) và prostacyclin 
gây dãn mạch. Các thuốc ức chế VEGF gây rối 
loạn chức năng nội mô, làm giảm nồng độ NO, 
kích thích co mạch, tăng sức cản ngoại vi, cuối 
cùng dẫn đến tăng huyết áp. Tuy nhiên tác dụng 
phụ này có thể kiểm soát được bằng các thuốc hạ 
huyết áp thông thường [21]. 
Quá trình sửa chữa vết thương đòi hỏi sự 
hình thành các mạch máu mới. Các thuốc sử 
dụng trong liệu pháp kháng sinh mạch có thể gây 
gián đoạn quá trình hình thành mạch máu và làm 
chậm trễ tiến trình liền vết thương. Hiện tượng 
này đã được ghi nhận khi điều trị ung thư đại trực 
tràng di căn bằng bevacizumab [22]. 
Trước đây người ta nghĩ rằng các thuốc 
kháng sinh mạch có thể làm giảm khả năng xâm 
nhập của chính các thuốc này cũng như các liệu 
pháp bổ trợ khác. Tuy nhiên nhiều dữ liệu đã 
chứng tỏ nhờ tác dụng bình thường hóa hệ mạch 
N.T.T. Binh et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 11-18 
16 
của khối u, liệu pháp kháng sinh mạch có thể 
giúp cải thiện sự phân phối của thuốc đến các tế 
bào ung thư [23]. Trong một số nghiên cứu, các 
thuốc kháng αvβ3 integrin còn được sử dụng để 
tăng cường việc dẫn thuốc trúng đích một cách 
chủ động trong điều trị ung thư [24, 25]. 
3.3. Một số thuốc kháng sinh mạch điển hình 
Một số thuốc kháng sinh mạch đã được Cơ 
quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ 
(FDA) phê duyệt sử dụng trong điều trị ung thư 
(bảng 3). Nhiều chất khác thuộc nhóm này đang 
tiếp tục được thử nghiệm lâm sàng. Các chất này 
được đưa vào cơ thể qua nhiều đường khác nhau 
như đường uống, tiêm dưới da và truyền tĩnh 
mạch. Những bệnh nhân có tiền sử các vấn đề về 
mạch máu thường được loại trừ khỏi các thử 
nghiệm lâm sàng.
Bảng 3. Các thuốc kháng sinh mạch được FDA phê duyệt để sử dụng phối hợp trong 
điều trị ung thư [26] 
Tên gốc Chỉ định được FDA phê duyệt 
Bevacizumab 
Ung thư đại trực tràng, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, u nguyên bào 
xốp đa dạng 
Thalidomide Ung thư tế bào plasma 
Lenalidomide Ung thư tế bào plasma (hội chứng rối loạn sinh tủy) 
Sorafenib Ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư biểu mô tế bào gan 
Sunitinib Ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư đường tiêu hóa 
Temsirolimus Ung thư biểu mô tế bào thận 
Axitinib Ung thư biểu mô tế bào thận 
Pazopanib Ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư thận, sarcoma mô mềm tiến triển 
Cabozantinib Ung thư tuyến giáp 
Everolimus 
Ung thư thận, ung thư vú tiến triển, u thần kinh nội tiết tuyến tụy, u sao 
bào khổng lồ ở màng nội tủy 
Ramucirumab Ung thư dạ dày, ung thư biểu mô dạ dày thực quản dạng tuyến 
Regorafenib Ung thư đại trực tràng, u mô đệm đường tiêu hóa 
Vandetanib Ung thư tuyến giáp 
Ziv-aflibercept Ung thư đại trực tràng 
Cần lưu ý rằng, các thuốc kháng sinh mạch 
không loại bỏ tế bào ung thư khỏi cơ thể mà chỉ 
ức chế sự tăng trưởng của khối u thông qua việc 
ngăn cản quá trình hình thành các mạch máu 
mới. Mặt khác, những tế bào ung thư ở phần rìa 
của khối u có thể nhận được chất dinh dưỡng từ 
những mạch máu của các mô xung quanh và tiếp 
tục tăng trưởng khi ngừng đơn trị liệu với các 
thuốc kháng sinh mạch. Vì vậy để đạt được kết 
quả tối ưu, có thể cần phối hợp các thuốc này với 
các tác nhân hóa trị liệu khác. Một số thuốc 
kháng sinh mạch điển hình là bevacizumab, 
temsirolimus và các TKI như sunitinib, axitinib 
và sorafenib (hình 2). 
Hình 2. Cấu trúc của một số thuốc kháng sinh mạch. 
N.T.T. Binh et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 11-18 
17 
Bevacizumab (Avastin®) là kháng thể đơn 
dòng tái tổ hợp nhân tạo được FDA phê duyệt 
năm 2004. Thuốc có tác dụng ngăn chặn VEGF-
A có nguồn gốc từ tế bào khối u, gây ảnh hưởng 
đến sự hình thành mạch máu, làm cho khối u bị 
thiếu chất dinh dưỡng và do đó, ngăn cản sự phát 
triển của khối u [27]. Sử dụng bevacizumab kết 
hợp các thuốc thuộc nhóm platin giúp làm chậm 
diễn tiến và tăng tỷ lệ sống sót sau phẫu thuật của 
bệnh nhân ung thư buồng trứng mới được chẩn 
đoán [28]. Tuy nhiên tác dụng phụ của 
bevacizumab tăng lên khi phối hợp với các thuốc 
hóa trị ung thư khác. Phối hợp bevacizumab với 
carboplatin và paclitaxel làm tăng đáp ứng tổng 
thể và cải thiện diễn tiến ở bệnh nhân ung thư 
phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển hoặc tái 
phát nhưng đồng thời cũng ghi nhận biến chứng 
xuất huyết phổi trầm trọng hoặc gây tử vong 
[29]. Biến chứng xuất huyết cũng đã được ghi 
nhận khi kết hợp bevacizumab với phác đồ ILF 
(gồm irinotecan, leucovorin và fluorouracil) để 
điều trị ung thư đại trực tràng [30]. 
Temsirolimus (Torisel®) là thuốc ức chế đích 
tác dụng của rapamycin ở động vật có vú (mTOR 
- mammalian target of rapamycin), được FDA 
phê duyệt năm 2007 với chỉ định điều trị ung thư 
biểu mô tế bào thận. mTOR là enzym điều hòa 
quá trình phát triển và tăng sinh của tế bào. 
mTOR được kích hoạt sẽ kích thích c-Myc và 
yếu tố cảm ứng tình trang thiếu oxy 1α (HIF-1α 
- Hypoxia-inducible factor 1-alpha), làm tăng 
biểu hiện các gen thúc đẩy quá trình tăng sinh 
mạch máu liên quan đến VEGF, quá trình tăng 
sinh (cyclin D1) và sự tồn tại của tế bào 
(survivin). Temsirolimus ức chế mTOR và làm 
gián đoạn sự hình thành mạch máu. Phối hợp 
temsirolimus và vorinostat cho hoạt tính cao hơn 
so với đơn trị trên cả mô hình in vitro và in vivo. 
Sunitinib (Sutent®) là TKI được FDA phê 
duyệt năm 2006 sử dụng để điều trị ung thư thận, 
ung thư biểu mô thận và các khối u ác tính đường 
tiêu hóa kháng imatinib. Thuốc cũng thể hiện 
hoạt tính hứa hẹn trong việc điều trị một số loại 
ung thư khác như u thần kinh nội tiết, ung thư 
phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển, ung thư vú, 
ung thư đại trực tràng. Một TKI phân tử nhỏ khác 
được FDA phê duyệt năm 2012 để điều trị ung 
thư biểu mô tế bào thận là axitinib (Inlyta®). 
Thuốc đang tiếp tục được thử nghiệm lâm sàng 
để điều trị một số loại u ác tính khác. Trong 
nhóm các TKI còn có sorafenib (Nexavar®) được 
FDA phê duyệt năm 2013 với các chỉ định trên 
ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư biểu mô tế 
bào thận tiến triển và ung thư biểu mô tuyến giáp 
tiến triển kháng xạ trị với iod. 
4. Kết luận 
Nguồn cung cấp dinh dưỡng và oxy đóng vai 
trò then chốt trong sự phát triển, tăng sinh và di 
căn của các tế bào ung thư. Liệu pháp kháng sinh 
mạch ức chế quá trình hình thành mạch máu mới, 
và do đó, ngăn cản sự tiến triển của khối u. Để 
đạt được kết quả điều trị tối ưu, các thuốc này 
thường được phối hợp với các tác nhân hóa trị 
liệu khác. Chỉ trong vòng mười lăm năm trở lại 
đây đã có hơn mười thuốc thuộc nhóm này được 
FDA phê duyệt, nhiều chất khác đang được thử 
nghiệm lâm sàng. Kháng sinh mạch là một liệu 
pháp điều trị ung thư mới, đầy hứa hẹn không chỉ 
trong trong lĩnh vực điều trị ung thư mà còn có 
thể ứng dụng để điều trị biến chứng tăng sinh 
mạch máu liên quan đến các bệnh lý khác. 
5. Tài liệu tham khảo 
[1] International Agency for Research on Cancer 
WHO, International agency for research on cancer 
– world health organization. 
https://www.iarc.fr/featured-news/latest-global-
cancer-data-cancer-burden-rises-to-18-1-million-
new-cases-and-9-6-million-cancer-deaths-in-2018 
(accessed 19 February 2019). 
[2] International Agency for Research on Cancer 
France, Cancer today - International agency for 
research on cancer – world health organization. 
https://gco.iarc.fr(accessed 19 February 2019). 
[3] D.W. Siemann, M.C. Bibby, G.G. Dark, A.P. 
Dicker, FALM. Eskens, et al. Differentiation and 
Definition of Vascular-Targeted Therapies. 
Clinical Cancer Research. 11(2) (2005) 416–420. 
[4] J. Folkman, Tumor angiogenesis: therapeutic 
implications, The New England Journal of 
Medicine. 285(21) (1971) 1182-1186. 
[5] D. Hanahan, J. Folkman. Patterns of emerging 
mechanisms of the angiogenic switch during 
tumorigenesis. Cell. 86(3) (1996) 353–64. 
N.T.T. Binh et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 11-18 
18 
[6] G. Gasparini. The rationale and future potential of 
angiogenesis inhibitors in neoplasia. Drugs. 58(1) 
(1999) 17-38. 
[7] J. Folkman, E. Braunwald, A.S. Fauci, D.L. 
Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo, J.L. Jameson, 
editors. Angiogenesis. Harrison’s textbook of 
internal medicine. fifteen ed. McGraw-Hill, New 
York, 2001. pp. 517–530. 
[8] J. Folkman. Angiogenesis research: From Laboratory 
to clinic. Forum Genova. 9(3) (1999) 59–62. 
[9] S. Liekens, E. De Clercq, J. Neyts. Angiogenesis: 
Regulators and clinical applications. Biochemical 
Pharmacology. 61(3) (2001) 253–270. 
[10] L. Rosen. Clinical experience with angiogenesis 
signaling inhibitors: Focus on vascular endothelial 
growth factor (VEGF) blockers, Cancer Control. 
9(2) (2002) 36-44. 
[11] A.L. Harris. Angiogenesis as a new target for 
cancer control. European Journal of Cancer 
Supplements. 1(2) (2003) 1-12. 
[12] D.W. Siemann. Vascular Targeting Agents. 
horizons in cancer therapeutics from bench to 
bedside. 3(2) (2002) 4–15. 
[13] B.G. Wouters, S.A. Weppler, M. Koritzinsky, W. 
Landuyt, S. Nuyts, et al. Hypoxia as a target for 
combined modality treatments, European Journal 
of Cancer. 38(2) (2002) 240–257. 
[14] P. Carmeliet, R.K. Jain. Angiogenesis in cancer and 
other diseases. Nature. 407(6801) (2000) 249-257. 
[15] J.W. Rak, B.D. St. Croix, R.S. Kerbel. 
Consequences of angiogenesis for tumor 
progression, metastasis and cancer therapy. 
Anticancer Drugs. 6(1) (1995) 3–18. 
[16] J. Hamada, P.G. Cavanaugh, O. Lotan, G.L. 
Nicolson. Separable growth and migration factors 
for large-cell lymphoma cells secreted by 
microvascular endothelial cells derived from target 
organs for metastasis. British Journal of Cancer. 
66(2) (1992) 349-54. 
[17] J. Denekamp. Vascular attack as a therapeutic 
strategy for cancer. Cancer and Metastasis 
Reviews. 9(3) (1990) 267–282. 
[18] J. Denekamp. Angiogenesis, neovascular 
proliferation and vascular pathophysiology as 
targets for cancer therapy. The British Institute of 
Radiology. 66(783) (1993) 181–186. 
[19] H.P. Eikesdal, H. Sugimoto, G. Birrane, Y. 
Maeshima, V.G. Cooke, et al. Identification of 
amino acids essential for the antiangiogenic 
activity of tumstatin and its use in combination 
antitumor activity. Proceedings of the National 
Academy of Sciences of the United States of 
America. 105(39) (2008) 15040–15045. 
[20] F. Ciardiello, R. Caputo, R. Bianco, V. Damiano, 
G. Fontanini, et al. Inhibition of growth factor 
production and angiogenesis in human cancer cells 
by ZD1839 (Iressa), a selective epidermal growth 
factor receptor tyrosine kinase inhibitor. Clinical 
Cancer Research. 7(5) (2001) 1459–1465. 
[21] T. Kamba, D.M. McDonald. Mechanisms of adverse 
effects of anti-VEGF therapy for cancer. British 
Journal of Cancer. 96(12) (2007) 1788–1795. 
[22] S.M. Gressett, S.R. Shah. Intricacies of 
bevacizumab-induced toxicities and their 
management. Annals of Pharmacotherapy. 43(3) 
(2009) 490–501 
[23] S. Goel, D.G. Duda, L. Xu, L.L. Munn, Y. 
Boucher, et al. Normalization of the vasculature for 
treatment of cancer and other diseases. 
Physiological Reviews. 91(3) (2011) 1071–1121. 
[24] T. Sudha, D.J. Bharali, M. Yalcin, N.H. Darwish, 
M.D. Coskun, et al. Targeted delivery of paclitaxel 
and doxorubicin to cancer xenografts via the 
nanoparticle of nano-diamino-tetrac. International 
Journal of Nanomedicine. 12(3) (2017) 1305–1315. 
[25] T. Sudha, D.J. Bharali, M. Yalcin, N.H. Darwish, 
M.D. Coskun, et al. Targeted delivery of cisplatin 
to tumor xenografts via the nanoparticle 
component of nano-diamino-tetrac. Nanomedicine. 
12(3) (2017) 195–205. 
[26] M.Rajabi, S.A. Mousa. The Role of Angiogenesis in 
Cancer Treatment. Biomedicines. 5(2) (2017) 34-45. 
[27] J.Y. Hsu, H.A. Wakelee. Monoclonal antibodies 
targeting vascular endothelial growth factor: 
Current status and future challenges in cancer 
therapy. BioDrugs. 23(5) (2009) 289–304. 
[28] M. Zhou, P. Yu, X. Qu, Y. Liu, J. Zhang. Phase III 
trials of standard chemotherapy with or without 
bevacizumab for ovarian cancer: A meta-analysis, 
Plos One. 8(12) (2013) e81858. 
[29] D.H. Johnson, L. Fehrenbacher, W.F. Novotny, R.S. 
Herbst, J.J. Nemunaitis, et al. Randomized phase II 
trial comparing bevacizumab plus carboplatin and 
paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in 
previously untreated locally advanced or metastatic 
non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical 
Oncology. 22(11) (2004) 2184–2191. 
[30] B.J. Giantonio, D.E. Levy, P.J. O’Dwyer, N.J. 
Meropol, P.J. Catalano, et al. A phase II study of 
high-dose bevacizumab in combination with 
irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin, as initial 
therapy for advanced colorectal cancer: Results 
from the Eastern Cooperative Oncology Group 
study E2200, Annals of Oncology. 17(9) (2006) 
1399–1403.