Cập nhật y học bằng chứng về hiệu quả của metformin và inositol trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang

195
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
Địa chỉ liên hệ: Lê Viết Nguyên Sa, email: drlevietnguyensa@gmail.com 
Ngày nhận bài: 17/10/2019; Ngày đồng ý đăng: 22/11/2019.; Ngày xuất bản: 28/12/2019
Cập nhật y học bằng chứng về hiệu quả của metformin và inositol 
trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang
 Lê Viết Nguyên Sa1,2, Lê Minh Tâm3, Cao Ngọc Thành3
(1) Nghiên cứu sinh Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế; 
(2) Khoa Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Trung ương Huế
(3) Trung tâm Nội tiết sinh sản và Vô sinh Huecrei, Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Tóm tắt 
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là rối loạn nội tiết thường gặp nhất ở các phụ nữ trong độ tuổi 
sinh sản. Vì đề kháng Insulin và cường Androgen được xem là chìa khóa trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng 
này, các chất tăng nhạy cảm với Insuline, bao gồm Metformin và Inositol, được sử dụng càng ngày càng rộng 
rãi. Mục đích của nghiên cứu tổng hợp này là phân tích các bằng chứng hiện có về hiệu quả của các liệu pháp 
trên trong việc quản lý HCBTĐN.
Từ khoá: hội chứng buồng trứng đa nang,insulin, androgen
Summary 
An updated evidence-based review on Metformin and Inositol 
treatment in women with Polycystic Ovary Syndrome
Le Viet Nguyen Sa1,2, Le Minh Tam3, Cao Ngoc Thanh3
(1) PhD Student of Hue University of Medicine and Pharmacy, Hue University; 
(2) Department of Reproductive Support, Hue Central Hospital
(3) Center of Reproductive Endocrine and Infertility Huecrei, Hue University of Medicine and Pharmacy Hospital
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder among women of reproductive age. 
Since Insulin resistance and hyperandrogenism appear to be a key mechanism in the pathogenesis of this syndrome, 
Insulin-sensitizers, including Metformin and Inositol, have been used widely in women with PCOS. The aim of this 
review is to examine the existing evidence for the effectiveness of these therapies in the management of PCOS. 
Keywords: Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), Insulin, hyperandrogenism
DOI: 10.34071/jmp.2019.6_7.29
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome 
– PCOS) là một trong những rối loạn nội tiết phổ biến 
nhất ở phụ nữ độ tuổi sinh sản, chiếm từ 6-15% theo 
tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH và lên đến 21% theo 
tiêu chuẩn chẩn đoán Rotterdam [1], [2]. Bệnh nhân 
PCOS tăng nguy cơ kinh thưa hoặc vòng kinh không 
phóng noãn, rậm lông, đa nang buồng trứng, vô sinh 
và những rối loạn trong thai kỳ [1],[3],[4]. Phụ nữ 
PCOS tăng tỉ lệ rối loạn chuyển hoá như béo phì với 
béo bụng trung tâm, cường insulin, đề kháng insulin, 
rối loạn dung nạp đường và rối loạn lipid máu một 
cách rõ rệt [5],[6] dẫn đến nguy cơ cao đái tháo đường 
type II (type 2 diabetes – T2D), đái tháo đường thai 
kỳ, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic 
fatty liver disease – NAFLD) và bệnh tim mạch.
Bởi vì có sự liên quan giữa cơ chế sinh bệnh học 
giữa đề kháng Insulin và hội chứng buồng trứng 
đa nang, các chất tăng nhạy cảm Insulin đã được 
sử dụng để làm giảm các triệu chứng lâm sàng và 
các dấu hiện chuyển hóa ở trên. Metformin- một 
biguanide- là chất tăng nhạy cảm Insulin chọn lọc ở 
gan, thường được sử dụng nhất. Metformin được 
sử dụng hơn 50 năm qua để điều trị đái tháo đường 
type 2 ở nhiều quốc gia, đồng thời cũng là thuốc sử 
dụng ngoài nhãn ở những phụ nữ PCOS không đái 
đường [7]. Các bằng chứng sẵn có chứng minh rằng 
Metformin mang lại các lợi ích về giảm cân nặng, 
giảm lipid máu và điều hòa chức năng nội mạc [8]. 
Metformin cũng được cho là cải thiện chức năng 
buồng trứng ở những phụ nữ đề kháng Insuline. 
Bên cạnh đó, hiệu quả của Metformin trong việc làm 
giảm nồng độ Androgen và cải thiện phóng noãn 
cũng như phục hồi sự đều đặn và bình thường của 
các chu kỳ kinh nguyệt cũng đã được báo cáo [9]. 
Mặc dù Metformin không làm giảm đường máu hay 
cường Insuline máu, việc sử dụng Metformin bị giới 
hạn bởi các tác dụng phụ thường gặp như là buồn 
nôn, nôn mửa, rối loạn tiêu hóa [10]. Do nhiều bệnh 
nhân ít tuân thủ điều trị vì các tác dụng phụ này, 
các nhà lâm sàng trên thế giới nỗ lực tìm kiếm các 
phương pháp tiếp cận khác để điều trị HCBTĐN.
Myo- và D-chiro- Inositol là các hợp chất tự nhiên 
có tác dụng nhạy cảm với Insulin đã được nghiên 
196
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
cứu trong hơn hai thập kỷ qua, có vai trò trong việc 
bắt giữ glucose và sự sinh noãn. Trong quá trình 
bắt giữ glucose, MI và DCI kết hợp lại thành inositol 
phosphoglycan đóng vai trò là tín hiệu thứ hai của 
Insulin. Sự thiếu hụt Inositol có thể làm giảm hoạt 
động của Phosphatidylinositol-3 (PI3) kinase từ đó 
dẫn tới sự kém bắt giữ glycose máu [11]. Tại buồng 
trứng, Myo-Inositol điều hòa chuyển hóa Calci ảnh 
hưởng đến sự hoạt hóa và sự hoàn tất giảm phân, 
giải phóng các hạt vỏ noãn và ức chế sự đa thụ tinh. 
Myo-Inositol được chuyển thành DCI bởi enzyme 
epimerase phụ thuộc vào sự cân bằng chuyển hóa. Ở 
các bệnh nhân đề kháng Insulin, hoạt động của men 
epimerase bị sụt giảm kéo theo tỉ lệ MI/DCI giảm 
thấp. Tuy nhiên, trong các buồng trứng ở bệnh nhân 
HCBTĐN, tỉ lệ MI/DCI giảm khi hoạt động epimerase 
tăng [11]. Dựa vào các cơ chế trên, có thể tin rằng 
các bệnh nhân có đề kháng Insuline có thể có nhiều 
lợi ích từ việc sử dụng MI và DCI. Trong nhiều năm 
qua, nhiều nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện 
để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của MI và DCI ở 
những bệnh nhân có HCBTĐN. 
Theo hiểu biết của chúng tôi, các dữ liệu về so 
sánh giữa MI và Metformin về cải thiện các rối loạn 
kinh nguyệt, bệnh cảnh lâm sàng, đường máu, hội 
chứng chuyển hóa, tỉ lệ có thai tự nhiên ở các bệnh 
nhân HCBTĐN còn rất hạn chế. Do đó, mục tiêu của 
tổng quan này là cập nhật y học bằng chứng về hiệu 
quả điều trị của MI và Metformin trên các bệnh 
nhân HCBTĐN.
2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HCBTĐN
Cơ chế bệnh sinh của HCBTĐN hi ... ũng như tỉ lệ sẩy 
thai, tỉ lệ đa thai ở những bệnh nhân HCBTĐN điều 
trị Myo-Inositol ngắn hạn trước chu kỳ TTTON khi 
so sánh với các phương pháp điều trị chuẩn. Các 
tác giả cũng kết luận không có bằng chứng tổng hợp 
nào sẵn có sử dụng Myo-Inositol so sánh với giả 
dược, các chất chống oxy hóa khác, các chất tặng 
nhạy cảm với Insulin, các tác nhân kích thích phóng 
noãn hay các loại Inositol khác sử dụng cho phụ nữ 
HCBTĐN trước các chu kỳ TTTON. Tương tự, hiện 
không có các bằng chứng tổng hợp nào có sẵn về 
việc sử dụng Myo Inositol ở những phụ nữ HCBTĐN 
có chỉ định kích thích phóng noãn.
3.3. So sánh về hiệu quả điều trị HCBTĐN giữa 
Metformin và Inositol
Hiện nay trên y văn mới chỉ có một vài thử nghiệm 
lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng chủ yếu xuất bản 
trong ba năm trở lại đây và chỉ có duy nhất một phân 
tích gộp so sánh hiệu quả điều trị, tuy nhiên không hề 
so sánh về tỉ lệ có thai lâm sàng giữa Metformin và 
Inositol. Các nghiên cứu nếu có kích cỡ mẫu còn nhỏ 
và đối tượng nghiên cứu chưa đồng nhất, thời gian 
199
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
theo dõi còn ngắn. Bước đầu, các nghiên cứu này ghi 
nhận Inositol có hiệu quả ít nhất là tương đương với 
Metformin trong gây phóng noãn tự nhiên, cải thiện 
các triệu chứng của HCBTĐN, cải thiện chỉ số đường 
huyết, mỡ máu [30], cải thiện chỉ số sinh trắc học [31]
giảm nồng độ Testosterone huyết thanh, giảm chỉ số 
mFG [32] nhưng Inositol ít tác dụng phụ hơn nhiều so 
với Metformin [30].
Shorpour và cộng sự (2019) thực hiện một thử 
nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả của myo-inositol 
và Metformin lên kiểm soát đường máu, bilan 
lipid máu và biểu hiện gen liên quan đến Insulin và 
chuyển hóa lipid ở phụ nữ HCBTĐN, kết luận rằng 
nhìn chung, sử dụng Myo-Inositol trong vòng 12 
tuần, so với metformin có các tác động có lợi lên 
kiểm soát dường huyết, triglycerides và nồng độ 
VLDL-cholesterol cũng như biểu hện gen PPAR-ɣ. Tuy 
nhiên hạn chế lớn của nghiên cứu này cỡ mẫu rất 
nhỏ (53 bệnh nhân cho cả 2 nhóm) và thời gian can 
thiệp ngắn (12 tuần) [33].
Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng gần đây 
nhất với cỡ mẫu khá lớn (200 bệnh nhân HCBTĐN) 
của Thalamati và cộng sự (2019) [34] nhằm so sánh 
hiệu quả của việc bổ sung đồng thời Myo-Inositol và 
D-chiro-Inositol so với Metformin trong quản lý phụ 
nữ HCBTĐN vô sinh có béo phì, kết cục đầu ra bao 
gồm sự điều hòa chu kỳ kinh nguyệt, mFG, đường 
huyết, nồng độ Insulin, nồng độ DHEA, Testosterone 
và chỉ số LH/FSH đầu chu kỳ kinh nguyệt. Thalamati 
kết luận rằng các chỉ số kể trên đều cải thiện ở cả 2 
nhóm, tuy nhiên nhóm sử dụng phối hợp Myo- Ins 
và D-chir-Ins cải thiện tốt hơn có ý nghĩa thống kê so 
với nhóm Metformin.
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mù đơn có đề 
cập đến tỉ lệ có thai gần đây nhất của Pourghasem 
và cộng sự (2019) thực hiện trên 150 bệnh nhân vô 
sinh có mắc HCBTĐN đánh giá hiệu quả của Inositol 
và Metformin lên các bệnh nhân HCBTĐN đề kháng 
với Letrozole [35]. Tất cả các bệnh nhân này được 
kê đơn 7,5 mg Letrozole mỗi ngày trong 5 ngày từ 
ngày 3 chu kỳ kinh nguyệt. Các bệnh nhân không 
có phóng noãn sẽ được chia làm 3 nhóm: nhóm 
1 (nhóm chứng) được sử dụng 200 µcg acid folic 
(nhóm chứng), nhóm 2 sử dụng 1500 mg Metformin 
hàng ngày kết hợp với 200 µcg acid folic, và nhóm 3 
sử dụng Inositol 2g/ngày kết hợp với 200 µcg acid 
folic trong vòng 3 tháng. Vào chu kỳ cuối của điều 
trị, 7,5 mg Letrozole được kê để kích thích phóng 
noãn. Kết cục chính gồm cải thiện chức năng buồng 
trứng và có thai. Kết quả của nghiên cứu cho thấy 
bổ sung Inositol và Metformin trong điều trị bệnh 
nhân vô sinh mắc HCBTĐN đề kháng với Letrozole 
cải thiện chức năng buồng trứng, nhưng không có ý 
nghĩa thống kê. Điều đáng chú ý là trong nghiên cứu 
này, Inositol dường như có hiện quả hơn Metformin 
ở những bệnh nhân có BMI bình thường. Liên quan 
đến tỉ lệ có thai, nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ có thai 
thấp hơn ở nhóm Letrozole + acid folic + inositol hơn 
những nhóm khác, tuy nhiên sự khác biệt không có 
ý nghĩa thống kê.
Duy nhất một nghiên cứu phân tích gộp thực 
hiện bởi Facchinetti và cộng sự, xuất bản năm 2019, 
nghiên cứu hiệu quả ngắn hạn giữa Metformin và 
Inositol trên phụ nữ có HCBTĐN [36]. Trong phân tích 
gộp này có 6 thử nghiệm lâm sàng với 355 bệnh nhân 
được đưa vào phân tích, kết luận vào cuối thời điểm 
điều trị, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 
nào giữa Metformin và Inositol khi so sánh về nồng 
độ Insulin máu, chỉ số HOMA, Testosterone, nồng độ 
SHBG, và chỉ số khối cơ thể. Tuy nhiên, có bằng chứng 
có đủ độ mạnh về gia tăng các tác dụng phụ khi sử 
dụng Metformin so sánh với nhóm bệnh nhân dùng 
Inositol. Đây là nghiên cứu phân tích gộp đầu tiên 
so sánh hiệu quả giữa Metformin và Inositol lên sự 
thay đổi nội tiết của HCBTĐN, các đối tượng nghiên 
cứu từ các chúng tộc khác nhau cho phép các phát 
hiện trong phân tích gộp này có khả năng chuyển 
giao rộng rãi. Đồng thời chỉ có các thử nghiệm lâm 
sàng ngẫu nhiên mới được đưa vào phân tích nhằm 
tối thiểu các sai lệch. Tuy nhiên điểm yếu của nghiên 
cứu là không có một thử nghiệm lâm sàng mù đôi 
nào được đưa vào phân tích gộp, các kết cục đầu 
ra không phải luôn được báo cáo trong tất cả các 
nghiên cứu, các kết quả lựa chọn phân tích đôi khi 
không phải là kết cục chính của một vài nghiên cứu. 
Liều và thời gian sử dụng các chế phẩm Metformin và 
Inositol cũng không đồng nhất giữa các nghiên cứu.
4. KẾT LUẬN
Các dữ liệu và bằng chứng từ trong y văn đã 
chứng minh được Metformin có khả năng làm giảm 
đề kháng Insulin, đồng thời cải thiện các thông số 
nội tiết, lipid, rối loạn kinh nguyệt, cải thiện chức 
năng buồng trứng và gia tăng tỉ lệ có thai tự nhiên ở 
những phụ nữ có HCBTĐN. Mặc dù cơ chế tác động 
và các nghiên cứu gần đây cho thấy Inositol có hiệu 
quả trong việc cải thiện các triệu chứng và dấu hiệu 
của HCBTĐN, rối loạn chuyển hóa và các thông số 
nội tiết đồng thời dễ dung nạp và rất ít tác dụng phụ, 
các nghiên cứu này còn dừng lại ở số lượng, cỡ mẫu, 
thời gian điều trị, theo dõi và các kết cục nghiên cứu 
có độ mạnh nghiên cứu còn thấp. Y văn hiện nay vẫn 
còn thiếu các nghiên cứu có độ tin cậy cao so sánh 
hiệu quả giữa Inositol so với các chất tăng nhạy cảm 
với Metformin khác, đặc biệt về tỉ lệ có thai và tỉ lệ 
trẻ sinh ra sống. 
200
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
1. Fauser BC et al., Consensus on women’s health 
aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the 
Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus 
Workshop Group. Fertil Steril 97, 28-38 e25 (2012).
2. Lizneva D et al., Criteria, prevalence, and 
phenotypes of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 
2016; 106, 6-15.
3. Azziz R et al., Polycystic ovary syndrome. Nat Rev 
Dis Primers 2016; 2, 16057.
4. Dumesic DA et al., Scientific Statement on the 
Diagnostic Criteria, Epidemiology, Pathophysiology, and 
Molecular Genetics of Polycystic Ovary Syndrome. Endocr 
Rev 2015; 36, 487-525.
5. Diamanti-Kandarakis E, et al., Pathophysiology and 
types of dyslipidemia in PCOS. Trends Endocrinol Metab 
2007; 18, 280-285.
6. Vrbikova J et al., Insulin sensitivity in women with 
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 
89, 2942-2945.
7. Wang YW, He SJ, Feng X, Cheng J, Kui YT, Tian L, 
Huang Q. Metformin: a review of its potential indications. 
Drug Des Devel Ther 2019; 11: 2421-2429.
8. Awalekar J, Awalekar C, Jadhav V, Chivate CG, 
Pawardhan MH. Effect of Metformin and Myoinositol 
and lifestyle modification in patients of polycystic ovarian 
disease (PCOD). IJBR 2015; 6(09): 698-704.
9. Alemzadeh R, Kichler J, Calhoun M. Spectrum 
of metabolic dysfunction in relationship with 
hyperandrogenemia in bose adolescent girls with 
polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. Jun 2010; 
162(6): 1093-9.
10. Nagaria T et al. Effect of Myoinositol and 
Metformin in combination on clinical and hormonal 
profile in patients of polycystic ovarian syndrome. Int J 
Reprod Contracept Obstet Gynecol 2019; 8(2):702-709.
11. Parth Shah. Myo-Inositol and D-Chiro-Inositol 
as a therapeutic consideration for Polycystic Ovarian 
Syndrome. EC Endocrinology and Metabolic Research 
2019: 103-106.
12. Bizzarri M, Carlomagno G. Inositol: history of an 
effective therapy for Polycystic Ovarian Syndrome. Eur Rev 
Med Pharmaco Sci 2014; 18: 1896-1903.
13. Awartani KA, Cheung A. Metformin and Polycystic 
Ovary Syndrome: a literature review. J Obstet Gynaecol 
Can 2002; 24 (5): 393-401.
14. Robert L Barbieri, Davud A Ehrmann. Metformin 
for treatment of the polycystic ovary syndrome. Uptodate 
2017.
15. Hany Lashen. Role of metformin in the 
management of polycystic ovary syndrome. Ther Adv 
Endocrinol Metab. 2010 Jun; 1 (3): 117-128.
16. Moran LJ, R. Pasquali, H. J. Teede, K. M. Hoeger, 
R. J. Norman, Treatment of obesity in polycystic ovary 
syndrome: a position statement of the Androgen Excess 
and Polycystic Ovary Syndrome Society. Fertil Steril 92, 
1966-1982 (2009).
17. Arlt W, R. et al., Thiazolidinediones but not 
metformin directly inhibit the steroidogenic enzymes 
P450c17 and 3beta -hydroxysteroid dehydrogenase. JBC 
2001 276, 16767.
18. Mansfield R, Galea R, Brincat M, Hole D, Mason 
H. Metformin has direct effects on human ovarian 
steroidogenesis. Fertil Steril 2003; 79 (4): 956-62.
19. Morley LC, Tang T, Yasmin E, Norman RJ, Balen AH. 
Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, 
pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic 
ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. 
Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 11. 
Art. No.: CD003053. DOI: 10.1002/14651858.CD003053.
pub6.
20. Teed HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven 
J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ, International PCOS 
Network. Recommendations from the international 
evidence-based guideline for the assessment and 
management of polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 
2018 Sep; 89(3):251-268.
21. Kalra B, Kalra S, Sharma JB. The inositols and 
polycystic ovarian syndrome. Indian J Endocr Metab 2016; 
20: 720-4.
22. Vittorio Unfer, John E. Nestler et al. Effects of 
Inositol(s) in women with PCOS: a systematic review of 
Randomized Controlled Trials. International Journal of 
Endocrinology, 2016.
23. Maria A. Sortino, Salvatore Salomone, Michele O. 
Carruba and Filippo Drago. Polycystic Ovary Syndrome: 
Insights into the Therepeutic Approach with Inositols. 
Front Pharmacol 2017; 8:341.
24. Deepika Garg and Reshef Tal. Inositol Treatment 
and ART outcomes in Women with PCOS. Int J Endocrinol 
2016.
25. Setareh Tais. Myo-Inositol in Polycystic Ovarian 
Syndrome, Supplement acts as a natural insulin sensitizer 
in PCOS patients. Gynecol Endocrinol 2012; 28(12):969-
973.
26. Pundir J, Psaroudakis D, Savnur P, Bhide P, Sabatini 
L, Teede H, Coomarasamy A, Khan K, Thangaratinam 
S. Inositol treatment of anovulation in women with 
polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomised 
trials. BJOG 2018 Feb;125(3):299-308. doi: 10.1111/1471-
0528.14754. Epub 2017 Jul 14.
27. Lesoine B, Regidor P-A. Prospective 
Randomized Study on the Influence of Myoinositol 
in PCOS Women Undergoing IVF in the Improvement 
of Oocyte Quality, Fertilization Rate, and Embryo 
Quality. Int J Endocrinol. 2016;2016:4378507. doi: 
10.1155/2016/4378507
28. Regidor P-A, Schindler AE, Lesoine B, Druckman R. 
Management of women with PCOS using myo-inositol and 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
201
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 9, số 6+7, tháng 12/2019
folic acid. New clinical data and review of the literature. 
Horm Mol Biol Clin Investig. 2018 Mar 2;34(2).
29. Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Jordan 
V, Hodgson R, Farquhar C. Inostiol for subfertile 
women with polycystic ovary syndrome. Cochrane 
Database of Systematic Reviews 2018. https://doi.
org/10.1002/14651858.CD012378.pub2.
30. Nehra J, Kaushal J, Singhal SR, Ghalaut VS. A 
comparative study of myo inositol versus metformin on 
biochemical profile in polycystic ovarian syndrome in 
women. IJPSR 2017, 8(4): 1664-1670.
31. Nehra J, Kaushal J, Singhal SR, Ghalaut VS. 
Comparision of myo-inositol versus metformin on 
anthropometric parameters in polycystic ovarian 
syndrome in women. IJPSR 2017, 9 (4): 144-148.
32. Jamilian M, Farhat P, Foroozanfard F, Afshar 
Ebrahimi F, Aghadavod E, Bahmani F, Badehnoosh B, 
Jamilian H, Asemi Z. Comparison of myo-inositol and 
metformin on clinical, metabolic and genetic parameters 
in polycystic ovary syndrome: a randomized controlled 
clinical trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2017 Aug;87(2):194-
200. doi: 10.1111/cen.13366.
33. Shorkpour M, Foroozanfard F, Ebrahimi FA et al. 
Comparison of myo-inositol and metformin on glycemic 
control, lipid profiles, and gene expression related to insulin 
and lipid metabolism in women with polycystic ovary 
syndrome: a randomized controlled clinical trial. Gynecol 
Endocrinol. DOI: 10.1080/09513590.2018.1540570.
34. Thalamati S.A comparative study of combination 
of Myo-Inositol and D-chiro-inositol versus Metformin in 
the management of polycystic ovary syndrome in obese 
women with infertility. JRCOG 2019; 8(3). DOI: http://
dx.doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20190498.
35. Pourghasem S, Bazarganipour F, Taghavi 
SA, Kutenaee MA. The effectiveness of inositol and 
metformin on infertile polycystic ovary syndrome women 
with resistant to letrozole. Arch Gynecol Obstet 2019; 
299(4):1193-1199. Doi: 10.1007/s00404-019-05064-5. 
Epub 2019 Feb 5.
36. Facchinetti F, Orru B, Grandi G, Unfer V. Short-
term effects of metformin and myo-inositol in women 
with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a meta-analysis 
of randomized clinical trials. Gynecol Endocrinol. DOI: 
10.1080/09513590.2018.1540578.