Cập nhật các thuốc giãn phế quản trong điều trị COPD

TỔNG QUAN 
THỜI SỰ Y HỌC 10/2017 11 
CẬP NHẬT CÁC THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN 
TRONG ĐIỀU TRỊ COPD 
 Trần Văn Ngọc* 
TÓM TẮT: 
COPD là bệnh tiến triển nặng dần và là một trong 
những bệnh lý gây tử vong hàng đầu sau đột quỵ và 
nhồi máu cơ tim. Hiện nay chưa có thuốc nào được 
chứng minh có hiệu quả làm chậm sự giảm chức 
năng hô hấp, nhưng là bệnh có thể phòng ngừa và 
điều trị hiệu quả. 
Thuốc giãn phế quản, đặc biệt loại tác dụng kéo 
dài, là nền tảng trong điều trị COPD. Mặc dù chưa 
có thuốc điều trị đặc hiệu, những thuốc nầy sử dụng 
một mình hay phối hợp LAMA, LAMA + LABA, ICS 
+ LABA hay ICS + LABA + LAMA nhằm giảm triệu 
chứng, tăng chất lượng cuộc sống, giảm tần suất và 
độ nặng đợt cấp. 
Mặt khác, kết hợp các nhóm thuốc giãn phế quản 
khác nhau có thể giúp cải thiện hiệu quả và giảm 
nguy cơ tác dụng phụ so với tăng liều một thuốc giãn 
phế quản đơn độc. 
ABSTRACT: 
UPDATE OF BRONCHODILATORS IN TREATING 
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY 
DISEASE (COPD) 
COPD is the progressive disease and the leading 
cause of mortality after stroke and myocardial 
infarction. Bronchodilators remain the cornerstone of 
COPD treatment 
Bronchodilators, especially the long acting drugs, 
are the mainstay of COPD treatment. None of the 
existing medications has been shown to stop the 
long-term decline in lung function. Although until 
now, no specific medications, bronchodilators mono- 
or combination of LAMA, LAMA + LABA, ICS + LABA 
or ICS + LABA + LAMA can improve symptoms, 
improve the quality of life, reduce frequency and 
severity of exacerbation. 
On the other hand, the combination of 
bronchodilators in different pharmacologic classes 
may improve efficacy and decrease the risk of side 
effects compared to increasing the dose of a single 
bronchodilator. 
ĐỊNH NGHĨA COPD THEO GOLD 2017: 
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), là 
một bệnh hay gặp của đường hô hấp, thường có 
thể dự phòng và điều trị được, đặc trưng bởi triệu 
*PGS, TS. Chủ tịch Hội Hô hấp TPHCM, P. chủ tịch Hội Lao 
và Bệnh phổi VN, PCN Bộ môn Nội ĐHYD TPHCM. 
chứng hô hấp dai dẳng và hạn chế dòng khí là 
do các bất thường tại phế nang và/hay đường dẫn 
khí, thường xuất phát từ sự tiếp xúc có ý nghĩa 
với các hạt hay khí độc.1 
ĐÁNH GIÁ COPD THEO GOLD: 
Bảng 1: Đánh giá COPD theo GOLD 
mMRC: modified Medical Research Council. 
CAT: COPD Assessment Test 
GOLD 2011 phân nhóm bệnh nhân (BN) 
COPD dựa trên sự kết hợp các đánh giá nhiều 
yếu tố như tắc nghẽn thông khí, tiền sử đợt cấp, 
điểm số triệu chứng khó thở và CAT (COPD 
assessment test) thành 4 nhóm COPD căn bản 
A, B, C, D và điều trị dựa trên phân loại như 
trên. 
GOLD 2017, điều trị có sự thay đổi, dựa 
trên triệu chứng và tiền sử đợt cấp trong năm 
vừa qua để hướng dẫn điều trị. Tắc nghẽn 
thông khí chỉ được sử dụng trong chẩn đoán và 
phân giai đoạn tắc nghẽn, không làm căn cứ 
cho điều trị. 
Ví dụ: Có hai bệnh nhân COPD cùng có 
FEV1 < 30% và thang điểm CAT = 18 điểm 
• BN A: không có cơn kịch phát/ năm qua 
• BN B: 3 cơn kịch phát/ năm qua 
Phân nhóm theo kiểu cũ: cả 2 thuộc nhóm D 
Phân nhóm theo GOLD 2017: 
• BN A: tắc nghẽn bậc 4 theo GOLD, nhóm B 
• BN B: tắc nghẽn bậc 4 theo GOLD, nhóm D 
Nhóm 
bệnh 
nhân 
Đặc trưng Số đợt 
cấp 
trong 
năm 
mMRC 
CAT 
A Nguy cơ thấp Ít triệu chứng ≤ 1 0-1 < 10 
B 
Nguy cơ thấp 
Nhiều triệu 
chứng 
≤ 1 > 2 ≥ 10 
C Nguy cơ cao Ít triệu chứng > 2 0-1 < 10 
D 
Nguy cơ cao 
Nhiều triệu 
chứng 
> 2 > 2 ≥ 10 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
12 THỜI SỰ Y HỌC 10/2017 
ĐIỀU TRỊ THEO GOLD: 
1- Biện pháp không dùng thuốc: 
• Giáo dục BN và tự xử trí 
• Cai thuốc lá 
• Chích ngừa cảm cúm và viêm phổi 
• Phục hồi chức năng 
• Tập thể dục 
• Dinh dưỡng 
• Cận tử và chăm sóc giảm nhẹ 
• Oxy liệu pháp 
• Thở máy 
• Nội soi phế quản can thiệp và phẫu thuật. 
2- Biện pháp dùng thuốc: có 2 mục đích 
- Giảm các triệu chứng 
• Giảm các triệu chứng 
• Cải thiện tình trạng sức khỏe 
- Giảm nguy cơ 
• Ngăn chặn tiến triển của bệnh 
• Ngăn chặn và điều trị đợt kịch phát 
• Giảm tỷ lệ tử vong 
Theo hướng dẫn GOLD trước 2011: điều trị 
COPD dựa trên mức độ tắc nghẽn đường thở qua 
chỉ số FEV1. 
Theo GOLD 2011-2017: 
• Xác định và giảm tiếp xúc với các yếu tố 
nguy cơ là những bước quan trọng trong 
việc ngăn ngừa và điều trị COPD. 
• Thuốc giãn phế quản được dùng khi cần 
thiết, hoặc thường xuyên để ngăn ngừa đợt 
cấp hoặc làm giảm triệu chứng, cải thiện 
chất lượng cuốc sống. 
• Kết hợp các thuốc giãn phế quản nhóm 
khác nhau có thể cải thiện hiệu quả và làm 
giảm nguy cơ các tác dụng phụ so với tăng 
liều của một thuốc giãn phế quản.1 
CÁC THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN TRONG ĐIỀU TRỊ 
COPD: 
Thuốc kích thích β2 tác dụng kéo dài 
(LABA) đã được sử dụng những năm 1990, gồm 
formoterol và salmeterol, giúp cải thiện chức 
năng phổi, các triệu chứng khó thở và gắng sức, 
chất lượng cuộc sống, và có thể giảm tỷ lệ đợt 
cấp và ít tác dụng phụ.1 
Formoterol và salmeterol có thời gian tác dụng 
kéo dài 12 giờ sử dụng đơn độc hay phối hợp với 
TỔNG QUAN 
THỜI SỰ Y HỌC 10/2017 13 
ICS đã trở thành thường qui trong điều trị duy trì 
COPD giai đoạn ổn định. Tuy nhiên hiện nay, 
một số LABA tác dụng 24 giờ và hiệu quả hơn 
đã được nghiên cứu là lần lượt được cấp phép sử 
dụng. Indacaterol, một LABA có thời gian tác 
dụng 24 giờ. Kết quả sơ bộ từ các thử nghiệm lâm 
sàng lớn cho thấy indacaterol cải thiện chức năng 
phổi so với giả dược và thuốc giãn phế quản tác 
dụng kéo dài khác. LABA khác gồm carmoterol, 
vilanterol trifenatate và oldaterol cũng có tác 
dụng kéo dài 24 giờ tương tự và hiệu quả.1 
LABA mỗi ngày một lần, dùng đơn độc hay 
phối hợp sẽ trở thành hiện thực trong tương lai 
rất gần nhằm tìm một hiệu quả tối ưu trong giãn 
phế quản và giảm đợt cấp COPD, rất thuận lợi 
cho COPD thông qua việc đơn giản hóa phác đồ 
điều trị cũng như cải tiến về hiệu quả. 
LABA một mình hay kết hợp với đối khán ...  dài hạn, các 
thông số hô hấp ký và khí máu động mạch trong 
một nghiên cứu đoàn hệ 304 người đàn ông với 
COPD theo dõi trong 5 năm. Chỉ số tuổi tác, tăng 
CO2, và đợt cấp COPD là các chỉ số tiên lượng 
xấu. Bệnh nhân có nguy cơ tử vong lớn nhất là 
những người có ba hoặc nhiều hơn các đợt cấp 
COPD.17 
Trong nghiên cứu ECLIPSE,18 có 2.138 bệnh 
nhân tham gia trong đánh giá đợt cấp trong 3 
năm. Các đợt cấp trở thành thường xuyên hơn 
(và nặng hơn) cũng như mức độ nghiêm trọng 
của COPD gia tăng, tỷ lệ trầm trọng trong năm 
đầu tiên theo dõi là 0,85 mỗi người cho các bệnh 
nhân COPD giai đoạn 2; 1,34 cho bệnh nhân với 
giai đoạn 3, và 2,00 cho bệnh nhân giai đoạn 4. 
Nhìn chung, 22% bệnh nhân bị bệnh giai đoạn 
2, 33% với giai đoạn 3, và 47% với giai đoạn 4 
vẫn còn có đợt cấp thường xuyên (hai hoặc nhiều 
trong năm đầu tiên theo dõi) mặc dù các phương 
tiện điều trị có sẵn.18 
Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng những 
bệnh nhân bị ho mạn tính và có đờm có đợt cấp 
nhiều hơn hai lần so với bệnh nhân không có 
những triệu chứng. Trong số 2.500 bệnh nhân 
trong nghiên cứu COPD Gene những người có 
các triệu chứng của viêm phế quản mạn tính có 
đợt cấp đáng kể thường xuyên hơn và nghiêm 
trọng hơn so với bệnh nhân không có những 
triệu chứng này, mặc dù cả hai nhóm đều có 
FEV1 như nhau. Các triệu chứng của ho mạn 
tính và có đờm cũng liên quan với giảm chức 
năng phổi và tăng tỉ lệ tử vong.19-22 
Nghiên cứu của Bourbeau J và cs23 về hiệu 
quả của salmeterol/fluticasone (SFP), tiotro-
pium/fluticasone (Tio+FP) and tiotropium (Tio) 
đơn độc trên các tế bào viêm ở đường thở của 
bệnh nhân COPD. Kết quả cho thấy giảm có ý 
nghĩa thống kê số CD8+ (P <0,001) và CD68 + 
(P = 0.008) sau khi điều trị với SFC nhưng 
không phải với FP một mình, sự khác biệt trung 
bình CD8 + và CD68 + giữa SFC và giả dược có 
ý nghĩa thống kê (P <0,001 và P = 0,03, tương 
ứng). Sự khác biệt CD8 + và CD68 + giữa FP và 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
16 THỜI SỰ Y HỌC 10/2017 
giả dược không có ý nghĩa thống kê. Sự khác 
biệt có nghĩa là CD8 + và CD68 + giữa SFC và 
FP là có ý nghĩa thống kê (P = 0,01 và P = 0,04 
cho các tế bào CD8 + và CD68 +, tương ứng).23 
 ICS/LABA VÀ ICS/ LAMA: 
Tác dụng chống viêm của salmeterol/ 
fluticasone (SFP), tiotropium /fluticasone (Tio + 
FP) và tiotropium (Tio) một mình đã được Perng 
DW24 nghiên cứu trên các tế bào viêm và các 
chất trung gian trong đờm từ bệnh nhân COPD. 
Các đối tượng được hoặc mới được chẩn đoán 
hoặc đã không dùng bất kỳ loại thuốc trong vòng 
3 tháng trước khi nghiên cứu. Đối tượng (n = 99) 
được chọn ngẫu nhiên, hoặc SFP (100/1000 µg 
hàng ngày), Tio + FP (18/1, 000 µg hàng ngày) 
hoặc Tio (18 µg hàng ngày) trong 12 tuần. Kết 
quả cho thấy rằng điều trị với SFP làm giảm 
đáng kể IL-8 và MMP-9 trong đờm, so với Tio 
một mình. Không có khác biệt điều trị giữa các 
SFP và Tio + FP trong giảm IL-8 và MMP-9. 
Tất cả các nhóm điều trị không làm giảm đáng 
kể tổng số tế bào, bạch cầu trung tính, đại thực 
bào và bạch cầu ái toan trong đờm. Ngoài ra, 
không có sự khác biệt CRP huyết tương.24 
Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù 
đôi, song song được tiến hành ở bệnh nhân 
COPD để so sánh cải thiện chức năng phổi của 
tiotropium (18 µg qd) cộng với formoterol (12 
µg) so với salmeterol (50 µg) cộng với 
fluticasone (500 µg). 
Sau 6 tuần, chức năng hô hấp 12-giờ nhóm 
tiotropium cộng với formoterol đã vượt trội so 
với nhóm salmeterol cộng với fluticasone (P = 
0.0006). Sự khác biệt giữa hai phương pháp điều 
trị cũng có ý nghĩa tại mỗi điểm thời gian sau 
khi dùng thuốc (P <0,05).25 
Nghiên cứu hiệu quả và khả năng dung nạp 
của budesonide/formoterol được thêm vào 
tiotropium ở những bệnh nhân hội đủ điều kiện 
để điều trị kết hợp ICS/LABA. Trong nghiên 
cứu 12 tuần ngẫu nhiên, mù đôi, song song, đa 
trung tâm, sau 2 tuần run-in, 660 nhận 
tiotropium (18 µg mỗi ngày một lần) cộng với 
hoặc budesonide/formoterol (320/9 µg) hoặc giả 
dược hai lần mỗi ngày. Budesonide/ formoterol 
cộng với tiotropium làm tăng lên đáng kể FEV1 
predose 6% và postdose 11%, so với tiotropium 
một mình (cả P <0,001).26 
Nghiên cứu OPTIMAL được thực hiện để 
xác định xem việc kết hợp tiotropium với 
salmeterol hay fluticasone-salmeterol cải thiện 
kết cục lâm sàng ở người lớn với COPD trung 
bình đến nặng so với tiotropium một mình. 
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, dùng giả dược 
được tiến hành trên 449 bệnh nhân COPD trung 
bình hoặc nặng nhận được 1 năm điều trị với 
tiotropium cộng với giả dược, salmeterol 
tiotropium, hoặc tiotropium cộng với fluticasone 
salmeterol. Kết quả chỉ ra rằng tiotropium cộng 
với fluticasone salmeterol cải thiện hơn đáng kể 
so với tiotropium một mình để tăng FEV1 (P = 
0,049).27 
CHẤT ỨC CHẾ PDE4 (phosphodiesterase 
inhibitors): 
Ngược lại với hen phế quản, các tế bào viêm 
chính tham gia trong COPD là TB T CD8 +, 
bạch cầu trung tính và đại thực bào, tất cả đều là 
mục tiêu cho PDE4 inhibitors. Những tế bào này 
sản xuất các chất oxid hóa, chemokine (IL-8), 
các cytokine (TNF-a) và protease (elastase và 
metalloproteinase matrix) gây viêm mạn tính. 
Quá trình viêm dẫn đến phá hủy nhu mô phổi, 
mất tính đàn hồi và tắc nghẽn đường hô hấp nhỏ. 
Chuyển sản biểu mô và tăng tiết chất nhầy là tính 
năng nổi bật của COPD.28,29 
Trong nghiên cứu chéo 4-tuần của 
Grootendorst DC,30 các mẫu đờm của bệnh nhân 
dùng roflumilast thấp hơn đáng kể về số lượng 
bạch cầu, bao gồm cả bạch cầu ái toan (P = 
0,0005) và bạch cầu trung tính (P = 0,0017), so 
với các mẫu lấy từ bệnh nhân được điều trị với 
giả dược. Ngoài ra, chất trung gian gây viêm 
giảm đáng kể, bao gồm IL-8 và elastase của 
Neutro trong đờm từ các bệnh nhân được điều 
trị roflumilast, so với bệnh nhân được điều trị 
bằng giả dược.30 
Trong một nghiên cứu gộp 12-tháng hai 
nghiên cứu lâm sàng (M2-145 và M2-125), 
roflumilast làm giảm đáng kể tỷ lệ đợt cấp trung 
bình hoặc nặng 17% so với giả dược (P = 
0,0003). Ngoài ra tỷ lệ thấp hơn đáng kể đợt cấp 
trầm trọng sau điều trị roflumilast, thời gian khởi 
phát đợt kịch phát lâu hơn đáng kể ở những bệnh 
nhân nhận được roflumilast hơn so với bệnh 
nhân dùng giả dược (HR = 0,89, P = 0,0185).31 
Dữ liệu gộp từ 14 nghiên cứu kiểm soát giả 
dược, mù đôi giai đoạn II/III roflumilast 500 µg 
hoặc 250 µg mỗi ngày một lần so với giả dược 
TỔNG QUAN 
THỜI SỰ Y HỌC 10/2017 17 
trong COPD trung bình-rất nặng. Tám trong số 
14 nghiên cứu đã được công bố trước đó (5766 
bệnh nhân trong tổng số điều trị bằng roflumilast 
và 5491 với giả dược). Các tác dụng phụ thường 
gặp nhất xảy ra phổ biến hơn với roflumilast so 
với giả dược là tiêu chảy (12,2% so với 2,9%), 
giảm trọng lượng (7,0% so với 1,8%), buồn nôn 
(6,0% so với 1,5%), nhức đầu (5,1% so với 
2,3%). Ngoài thể trọng giảm, phần lớn của 
những tác dụng phụ hồi phục trong vòng 3 
tuần.32 
Nhóm D: bệnh nhân có nhiều triệu chứng và 
nguy cơ cao của các đợt. 
- Khởi đầu với LABA/LAMA > đơn trị: 
• Nếu chọn khởi đầu với một thuốc, ưu tiên 
LAMA trong ngừa đợt cấp 
• LABA/LAMA > ICS/LABA 
• Nhóm D có nguy cơ cao hơn bị viêm phổi 
khi dùng ICS 
- Một số bệnh nhân: ICS/LABA có thể là 
chọn lựa ưu tiên: ACOS, Eo tăng, 
- Nếu BN còn nhiều đợt cấp: 
• LAMA/LABA/ICS 
• Chuyển sang ICS/LABA 
- Nếu BN vẫn còn bị kịch phát trên nền 
LABA/LAMA/ICS có 3 chọn lựa khác: 
• Thêm roflumilast: nếu BN có FEV1 < 
50%, viêm phế quản mạn, có ít nhất 1 đợt 
kịch phát/ năm qua 
• Thêm macrolide: azithromycin có chứng 
cứ tốt nhất ; cân nhắc việc phát sinh chủng 
vi trùng kháng thuốc 
• Ngưng ICS: do thiếu hiệu quả, tăng nguy 
cơ tác dụng phụ (viêm phổi) và không 
nguy hiểm nếu hít ICS 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, 
and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary 
Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung 
Disease (GOLD) 2011-2017. Available from: 
2. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. In chronic 
obstructive pulmonary disease, a combination of 
ipratropium and albuterol is more effective than either 
agent alone. An 85-day multicenter trial. Chest. 
1994;105:1411-1419. 
3. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, 
Menjoge S, Decramer M, for the UPLIFT study 
investigators: A 4-year trial of tiotropium in chronic 
obstructive pulmonary disease. N Engl J 
Med 2008;359:1543–54. 
4. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, 
Kesten S. Health outcomes following treatment for six 
months with once daily tiotropium compared with twice 
daily salmeterol in patients with COPD. Thorax. 
2003;58:399-404. 
5. Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, Witek TJ Jr, Kesten 
S. Improvement in exercise tolerance with the combination 
of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with 
COPD. Chest. 2005;127:809-817. 
6. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of 
tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N 
Engl J Med. 2008;359:1543-1554. 
7. Anzueto A, Miravitlles M. Efficacy of tiotropium in the 
prevention of exacerbations of COPD. Ther Adv Respir 
Dis. 2009;3:103-111. 
8. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA, Nannini LJ, Plaza Moral 
V, Schiavi EA. Tiotropium and risk for fatal and nonfatal 
cardiovascular events in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease: systematic review with meta-analysis. 
Respir Med. 2009;103:1421-1429. 
9. Jones PW, Rennard SI, Agusti A, et al. Efficacy and safety 
of once-daily aclidinium in chronic obstructive pulmonary 
disease. Respir Res. 2011;12:55 
10. 10. Beeh KM, Singh D, Di Scala L, Drollmann A. Once-
daily NVA237 improves exercise tolerance from the first 
dose in patients with COPD: the GLOW3 trial. Int J Chron 
Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:503-513. 
11. 11. D'Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, et al. Efficacy 
and safety of once-daily NVA237 in patients with 
moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res. 
2011;12:156. 
12. Kornmann O, Dahl R, Centanni S, et al. Once-daily 
indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-
controlled comparison. Eur Respir J. 2011;37:273-279. 
13. Dahl R, Chung KF, Buhl R, et al. Efficacy of a new once-
daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus 
twice-daily formoterol in COPD. Thorax. 2010;65:473-479. 
14. Van Noord JA, Buhl R, Laforce C, et al. QVA149 
demonstrates superior bronchodilation compared with 
indacaterol or placebo in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease. Thorax. 2010;65:1086-1091. 
15. 15. Van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. 
Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily 
and both combined once daily in patients with COPD. Eur 
Respir J. 2005;26:214-222. 
16. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: 
defining their cause and prevention. Lancet. 
2007;370:786-796. 
17. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez 
P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute 
exacerbations and mortality in patients with chronic 
obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925-931. 
18. 18. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to 
exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N 
Engl J Med. 2010;363:1128-1138. 
19. Burgel PR et al. Cough and sputum production are 
associated with frequent exacerbations and 
hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135:975–
982. 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
18 THỜI SỰ Y HỌC 10/2017 
20. Kim V et al. Chronic bronchitic symptoms are associated 
with worse symptoms and greater exacerbation frequency 
in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A1533. 
21. Vestbo J, Prescott E and Lange P. Association of chronic 
mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic 
obstructive pulmonary disease morbidity. Am J Respir Crit 
Care Med 1996;153:1530–1535. 
22. Guerra S, Sherrill DL, Venker C, et al. Chronic bronchitis 
before age 50 years predicts incident airflow limitation and 
mortality risk. Thorax 2009;64:894–900. 
23. Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, et al. Effect 
of salmeterol/fluticasone propionate on airway 
inflammation in COPD: a randomised controlled trial. 
Thorax. 2007;62:938-943. 
24. Perng DW, Tao CW, Su KC, Tsai CC, Liu LY, Lee YC. Anti-
inflammatory effects of salmeterol/fluticasone, 
tiotropium/fluticasone or tiotropium in COPD. Eur Respir J. 
2009;33:778-784. 
25. Rabe KF, Timmer W, Sagkriotis A, Viel K. Comparison of 
a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol 
plus fluticasone in moderate COPD. Chest. 2008;134:255-
62. 
26. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and 
tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in 
patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J 
Respir Crit Care Med. 2009;180:741-750. 
27. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. 
Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or 
fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive 
pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 
2007;146:545-555. 
28. Barnette MS, Underwood D. New PDE inhibitors as 
therapeutics for the treatment of chronic lung disease. Curr 
Opin Pulm Med 2000; 6: 164–169. 
29. Barnes PJ. Mechanisms of COPD. Differences from 
asthma. Chest 2000; 117 (Suppl 2): 10S–14S. 
30. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. 
Reduction in sputum neutrophils and eosinophil numbers 
by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. 
Thorax. 2007;62;1081-1087. 
31. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast 
in symptomatic chronic obstructive disease: two 
randomized clinical trials. Lancet. 2009;374:685-694. 
32. Calverley PM, Martinez FJ, Fabbri L et al. Does roflumilast 
decrease exacerbations in severe COPD patients not 
controlled by inhaled combination therapy? the REACT 
study protocol. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 
2012;7:375-82.