Luận án Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng ở đại tràng

0 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
Nguyễn Thu Quỳnh 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ 
DỤNG VIÊN NÉN METRONIDAZOL 
GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc 
Mã số: 62720402 
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
Hà Nội, năm 2017 
1 
Công trình được hoàn thành tại: Bộ môn Bào chế- Trường Đại học 
Dược Hà Nội. 
Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải 
 2. GS.TS. Võ Xuân Minh 
Phản biện 1: 
Phản biện 2: 
Phản biện 3: 
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá cấp trường họp tại: 
..................................................................................................... 
Vào hồi...........giờ...............ngày............tháng........năm......... 
Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt nam 
 Thư viện Trường Đại học Dược Hà Nội 
2 
KÝ HIỆU VIẾT TẮT 
DC Dược chất 
ĐT Đại tràng 
FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ 
(Food Drug Administration) 
GPTĐT Giải phóng tại đại tràng 
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose 
MTZ Metronidazol 
Tlag Thời gian tiềm tàng 
1 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Metronidazol là một kháng sinh phổ rộng, có thể sử dụng đơn độc 
hoặc phối hợp với dược chất khác để điều trị các bệnh như: bệnh viêm 
nhiễm đường sinh dục, bệnh viêm răng lợi, bệnh loét dạ dày- tá tràng 
do vi khuẩn Helicobacter pylori, bệnh viêm gan do amip, bệnh nhiễm 
trùng hệ thần kinh trung ương do Bacteroides, bệnh viêm đại tràng cấp 
và mạn tính do amip. 
Trên thị trường, metronidazol thường được bào chế ở các dạng 
thuốc quy ước như viên nén, viên nang và thuốc tiêm. Các dạng bào 
chế này có sinh khả dụng cao (SKD > 80%) nên hiệu quả trong điều trị 
các bệnh: viêm loét dạ dày- tá tràng, viêm gan, nhiễm trùng hệ thần 
kinh trung ương do nồng độ thuốc trong máu cao. Tuy nhiên, với bệnh 
viêm đại tràng cấp và mạn tính, các dạng bào chế này thường không 
đạt được hiệu quả tối ưu do nồng độ thuốc tại đại tràng thấp. Nhằm 
mục đích nâng cao hiệu quả điều trị bệnh viêm đại tràng và giảm tác 
dụng không mong muốn, hướng nghiên cứu phát triển dạng bào chế có 
khả năng tập trung nồng độ dược chất cao tại đại tràng là phù hợp. 
Trong những năm qua, trên thế giới có khá nhiều công trình nghiên 
cứu về dạng thuốc giải phóng tại đại tràng chứa metronidazol. 
Ở trong nước, dạng viên quy ước chứa metronidazol có rất nhiều 
chế phẩm lưu hành trên thị trường. Về viên nén chứa metronidazol 
giải phóng tại đại tràng, đã có một vài tác giả nghiên cứu bào chế. 
Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu mới chỉ là bước đầu và chưa có 
công trình nào nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng của dạng bào chế 
này. Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: ″Nghiên cứu bào chế và sinh 
khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng″. 
2 
* Mục tiêu của luận án 
• Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén 
metronidazol giải phóng tại đại tràng quy mô 5.000 viên. 
• Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ 
ổn định của viên nghiên cứu. 
• Bước đầu đánh giá được sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên 
chó thí nghiệm. 
* Nội dung nghiên cứu của luận án 
• Xây dựng công thức viên nhân bằng phương pháp xát hạt ướt. 
• Xây dựng công thức bào chế viên nén metronidazol giải phóng 
tại đại tràng bằng kỹ thuật bao dập và bao bồi. 
• Xây dựng quy trình bào chế viên nén metronidazol giải phóng 
tại đại tràng ở quy mô 5.000 viên. 
• Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên 
nghiên cứu. 
• Bước đầu đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu. 
* Những đóng góp mới của luận án 
• Sử dụng được phương pháp bao dập và bao bồi để bào chế viên 
nén MTZ giải phóng tại đại tràng với tá dược pectin (là polyme bị 
phân hủy bởi vi sinh vật đại tràng). 
• Xây dựng được mô hình đánh giá giải phóng dược chất in vitro 
trên cơ sở Tlag- pH- enzym của vi sinh vật đại tràng. 
* Cấu trúc luận án 
Luận án gồm 158 trang, 78 bảng, 39 hình, 112 tài liệu tham khảo 
(15 tài liệu tiếng việt, 97 tài liệu tiếng anh). Bố cục như sau: Đặt vấn 
đề 1 trang, tổng quan 38 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 
23 trang, kết quả nghiên cứu 75 trang, bàn luận 18 trang, kết luận 2 
trang, đề xuất 1 trang, danh mục các công trình đã công bố có liên 
3 
quan đến luận án 1 trang, tài liệu tham khảo 10 trang. Ngoài ra, luận 
án còn có 7 phụ lục kèm theo 25 bảng và 16 hình. 
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 
1.1. METRONIDAZOL 
Trình bày nội dung cơ bản về: công thức, tính chất lý hóa, phương 
pháp định lượng, dược động học, tác dụng, cơ chế, chỉ định, tương 
tác thuốc, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định, các dạng bào 
chế của metronidazol trên thị trường. 
1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 
1.2.1. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc 
Trình bày nội dung về: Cấu tạo và vận động của đại tràng, hấp thu 
nước và chất điện giải, pH, vi sinh vật trong đại tràng, các yếu tố ảnh 
hưởng đến thời gian lưu và sự giải phóng thuốc tại đại tràng. 
1.2.2. Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 
1.2.2.1. Ưu điểm và các hạn chế của dạng thuốc 
• Ưu điểm trong điều trị bệnh điều trị tại chỗ, bệnh theo nhịp sinh 
học, protein và peptid, phân phối vacxin. 
• Hạn chế: Đưa thuốc đến đại tràng phải qua dạ dày và ruột non 
(chịu ảnh hưởng của pH, enzym ở dạ dày và ruột non). Đại tràng ít 
nước, không có nhung mao, ít nhu động nên quá trình giải phóng 
dược chất khó khăn. 
1.2.2.2. Phân loại thuốc giải phóng tại đại tràng 
• Hệ phụ thuộc pH 
• Hệ phụ thuộc thời gian 
• Hệ thẩm thấu 
• Hệ phụ thuộc áp suất 
4 
• Tiền thuốc 
• Sử dụng polyme bị phân hủy bởi vi sinh vật 
• Hệ giải phóng tại đại tràng dạng hạt 
1.2.2.3. Phương pháp bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 
Phương pháp bào chế dạng viên giải phóng tại đại tràng hay sử 
dụng nhất là phương pháp bao với các kỹ thuật bao dập, bao khô, bao 
màng mỏng. Đặc điểm chung của các kỹ thuật bao là thường sử dụng 
tá dược bao là các polyme có khả năng giải phóng dược chất đặc hiệu 
tại đại tr ... 0% 
so với khối lượng viên nhân. Viên được ủ ở điều kiện 600C/72 giờ. 
Bao bảo vệ viên bằng HPMC E6 tỷ lệ 5% khối lượng viên. 
So sánh 2 kỹ thuật bao dập và bao bồi về mức độ thuận tiện trong 
thao tác, hiệu suất, chất lượng lớp bao và tính khả thi khi nâng quy 
mô. Kết quả cho thấy, một số giai đoạn trong quá trình bao bồi tiến 
hành thủ công chỉ thích hợp quy mô nghiên cứu. Kỹ thuật bao dập 
tiến hành trên thiết bị bao dập ZPW26 CORE- COVERED TABLET 
PRESS, có hiệu suất bao cao (≥ 90%), các thông số được kiểm soát chặt 
chẽ hơn. Kỹ thuật bao dập được lựa chọn nâng quy mô nghiên cứu. 
3.3. Kết quả nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén 
metronidazol giải phóng tại đại tràng quy mô 5.000 viên 
Quy trình bào chế viên MTZ giải phóng tại đại tràng gồm 2 giai 
đoạn: Bào chế viên nhân và bào chế lớp bao kiểm soát giải phóng 
dược chất tại đại tràng. Trong từng giai đoạn bào chế, tiến hành đánh 
giá các yếu tố nguy cơ và các thông số trọng yếu trong quy trình cần 
thẩm định cũng như đề ra các biện pháp xử lý. 
16 
Kết quả cho thấy, với quy trình bào chế viên MTZ giải phóng tại đại 
tràng với các thiết bị cụ thể, đã lựa chọn được các thông số thiết bị tương 
ứng với các giai đoạn cụ thể để bào chế được 3 lô chế phẩm đạt yêu cầu chất 
lượng và có sự đồng đều chất lượng giữa các lô đã bào chế. 
3.4. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và độ ổn định viên 
nén metronidazol giải phóng tại đại tràng 
3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 
Tiến hành bào chế 3 lô chế phẩm, quy mô mỗi lô 5.000 viên. Dựa 
vào kết quả kiểm nghiệm chỉ tiêu chất lượng, đề xuất được tiêu chuẩn cơ 
sở viên nén thực nghiệm. Kết quả trình bày bảng 3.63. 
Bảng 3.63. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên bao metronidazol 
GPTĐT (n= 3) 
Chỉ tiêu 
chất lượng 
Kết quả đánh giá Dự kiến 
giới hạn 
tiêu 
chuẩn 
Lô 1 
Lô 2 Lô 3 
Tính chất Viên bao, nhẫn bóng, màu vàng ngà 
Định tính Chế phẩm phải có các phép thử định tính của 
metronidazol (theo Dược Điển Việt Nam IV, trang 409) 
Độ đồng đều 
khối lượng 
(%, n= 20) 
± 2,17 ± 2,28 ± 2,33 
± 5 
Độ hòa tan 
(%, n= 6, 
TB± SD) 
5 giờ 
7 giờ 
8 giờ 
2,9 ± 1,54 
85,16 ± 3,28 
93,55 ± 2,17 
3,2 ± 0,89 
87,09 ± 3,82 
95,17 ± 2,96 
5,87 ± 1,05 
84,72 ± 2,97 
92,79 ± 1,66 
≤ 10 
≥ 75 
≥ 85 
Định lượng 
(%, n=10, 
TB± SD) 
102,0 ± 0,67 99,7 ± 0,93 102,7 ± 0,48 95 - 105 
Các kết quả kiểm nghiệm đã được thẩm định và có phiếu kiểm 
nghiệm của Viện kiểm nghiệm thuốc Trung Ương. 
17 
3.4.2. Đánh giá độ ổn định 
• Chỉ tiêu theo dõi: hình thức, độ hòa tan, hàm lượng MTZ, Tlag 
theo tiêu chuẩn xây dựng. 
• Kết quả: Sau 24 tháng bảo quản ở điều kiện phòng thí nghiệm và 
6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc, các chỉ tiêu về hình thức, hàm 
lượng, độ hòa tan, Tlag của 3 mẫu viên không thay đổi đáng kể so với 
ban đầu. Sử dụng phần mềm Minitab 17 tính toán dựa trên các số liệu 
thực nghiệm, dự đoán tuổi thọ của chế phẩm là 36 tháng. 
3.5. Kết quả nghiên cứu đánh giá in vivo 
3.5.1. Xác định vị trí viên metronidazol giải phóng tại đại tràng 
trong đường tiêu hóa chó thí nghiệm 
Hình ảnh X- quang viên thực nghiệm trong đường tiêu hóa chó 
Nhận xét: Từ hình ảnh X- quang cho thấy, viên thực nghiệm đến đại 
tràng lên sau 5 giờ và đại tràng xuống sau 7 giờ. Nguyên nhân có thể do 
đại tràng chó ngắn hơn đại tràng người nên thuốc đến đại tràng xuống 
5 giờ 7 giờ 
10 giờ 16 giờ 
18 
nhanh hơn. Tại thời điểm 16 giờ không có hình ảnh viên thuốc. Điều này 
có thể do thuốc đã phân hủy nên không có hình ảnh của thuốc. 
3.5.2. Xác định khối lượng metronidazol giải phóng trong dịch đại tràng 
Metronidazol được chiết từ dịch đại tràng bằng cloroform và định 
lượng MTZ trong dịch chiết bằng phương pháp HPLC với thông số: 
Cột Restek Ultra C8 (15 cm: 4,6 mm; 5µm). Pha động là nước: 
methanol tỷ lệ 80: 20. Tốc độ dòng 1 ml/phút. Thể tích tiêm 20 µl. 
Detector tử ngoại, bước sóng phát hiện 254 nm. 
Phương pháp định lượng được thẩm định theo tiêu chí FDA. Kết 
quả định lượng trình bày bảng 3.71. 
Bảng 3.71. Diện tích pic và khối lượng MTZ trong 
dịch đại tràng chó (n = 3) 
STT Diện tích pic (mAU.s) Khối lượng MTZ (mg) 
1 12737098 127,0 
2 12006951 119,7 
3 12469582 124,3 
Nhận xét: Tại thời điểm 16 giờ, có khoảng gần 60% MTZ so với 
khối lượng ghi trên nhãn định lượng được trong dịch đại tràng chó. 
3.5.3. Định lượng metronidazol trong huyết tương chó thí nghiệm 
Để đánh giá chính xác hơn về sự giải phóng của viên bao thực 
nghiệm giải phóng tại đại tràng, nghiên cứu tiến hành so sánh nồng 
độ MTZ trong máu của viên nén quy ước metronidazol 200 mg và 
viên bao metronidazol giải phóng tại đại tràng. 
Loại tủa protein huyết tương bằng methanol. Định lượng MTZ 
trong huyết tương bằng phương pháp HPLC với thông số: Cột 
RESTEK Ultra C18 (5 µm; 250× 4,6 mm). Nhiệt độ phân tích: nhiệt 
độ phòng. Detector UV bước sóng 320 nm. Thể tích tiêm là 20 µl. 
19 
Pha động là acetonitril- đệm phosphat pH 4,5 với tỷ lệ thay đổi 5 - 
95; 10 - 90; 20 - 80; 30 - 70; 40 - 60. Tốc độ dòng 1 ml/phút. 
Kết quả cho thấy hệ dung môi acetonitril: đệm phosphat pH 4,5 tỷ 
lệ 30- 70 có khả năng tách tốt nhất, pic nhọn, chân pic gọn, các pic tách rời 
nhau và có thời gian phân tích hợp lý, được chọn làm pha động. 
Phương pháp được thẩm định theo các tiêu chí FDA về phương 
pháp phân tích dịch sinh học. Kết quả định lượng được trình bày ở 
bảng 3.78 và hình 3.39. 
Bảng 3.78. Nồng độ MTZ trong huyết tương của thuốc đối chiếu và 
thuốc nghiên cứu theo thời gian 
Thời gian 
(giờ) 
Nồng độ MTZ (µg/ml) Thời 
gian 
(giờ) 
Nồng độ MTZ (µg/ml) 
Viên 
nhân 
Viên MTZ 
GPTĐT 
Viên 
nhân 
Viên MTZ 
GPTĐT 
0 0,00 0,00 6 22,31 0,00 
0,5 0,00 0,00 7 21,06 0,00 
1 2,39 0,00 8 20,95 0,00 
1,5 5,33 0,00 9 19,36 0,00 
2 11,51 0,00 10 18,95 0,00 
3 35,48 0,00 12 17,73 0,18 
4 28,72 0,00 15 15,90 2,03 
5 24,33 0,00 24 0,28 0,96 
20 
Hình 3.39. Đường cong nồng độ MTZ trong huyết tương chó của viên nhân 
và viên MTZ GPTĐT theo thời gian 
Nhận xét: Kết quả nghiên cứu cho thấy, với dạng viên quy ước 
nồng độ MTZ đạt nồng độ lớn nhất tại thời điểm 3 giờ, sau đó giảm 
dần đến 24 giờ. Với dạng viên MTZ giải phóng tại đại tràng không 
có nồng độ MTZ trong máu tại các thời điểm 0 giờ đến 12 giờ. Tại 
thời điểm 15 giờ có nồng độ MTZ trong máu nhưng rất nhỏ. Điều này 
có thể chứng tỏ MTZ được hấp thu không đáng kể vào máu ở dạng viên 
metronidazol giải phóng tại đại tràng so với dạng viên quy ước. 
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 
Viên metronidazol GPTĐT với tá dược pectin (loại polyme bị 
phân hủy bởi vi sinh vật đại tràng) phải đạt yêu cầu Tlag nằm trong 
khoảng 5 - 6 giờ. Pectin sử dụng trong nghiên cứu là loại pectin 104 
có khả năng chịu nén tốt, có thể dùng trong phương pháp dập thẳng. 
Tuy nhiên, pectin dễ tan trong nước, sử dụng đơn độc rất khó kiểm 
soát giải phóng dược chất tại đại tràng. Kết quả cho thấy, khi tỷ lệ 
pectin 104 đơn so với khối lượng viên nhân là 5- 1 thì Tlag kéo dài 
được 3,3 giờ. Kết quả tương tự nghiên cứu của một số tác giả đã công 
bố. Để kiểm soát GPDC, pectin 104 được kết hợp HPMC K100M 
nhằm ổn định được Tlag của viên đạt 5- 6 giờ. Khối lượng pectin - 
0 
10 
20 
30 
40 
0 10 20 30 
N
ồ
n
g
 đ
ộ
 (
µ
g
/m
l)
Thời gian (giờ) 
Viên nhân 
Viên MTZ GPTĐT 
21 
HPMC là yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất đến Tlag và tốc độ giải phóng 
dược chất sau Tlag. Trong môi trường hòa tan mô phỏng dịch đại 
tràng, pectin bị thủy phân bởi enzym pectinase, tạo các lỗ xốp trên 
lớp bao, tạo điều kiện cho nước thấm vào viên nhân, viên nhân 
trương nở và dược chất được giải phóng ra ngoài. Lớp bao càng dày 
thì thời gian để môi trường hòa tan thấm vào nhân càng lớn, do vậy 
Tlag viên càng kéo dài. 
Viên nghiên cứu được bào chế bằng 2 phương pháp bao dập và 
bao bồi. Phương pháp bao bồi, lớp bao có sự liên kết chặt chẽ với 
chất hóa dẻo tạo thành màng bao đồng nhất. Tuy nhiên do hạn chế về 
thiết bị, phương pháp chỉ phù hợp quy mô nghiên cứu phòng thí 
nghiệm. Phương pháp bao dập, lớp bao đơn thuần chỉ dùng lực nén 
tạo thành lớp bao rắn. Tuy nhiên, phương pháp này tiến hành đơn 
giản, hiệu suất cao, thiết bị hiện đại, dễ kiểm soát các thông số trong 
quá trình bao. Đây là nghiên cứu đầu tiên triển khai thiết bị bao dập 
ZPW26 CORE- COVERED TABLET PRESS tại trường Đại học 
Dược Hà Nội. 
Về mô hình đánh giá giải phóng in vitro: Hiện nay, chưa có 
phương pháp đánh giá giải phóng in vitro của dạng viên giải phóng 
tại đại tràng trong các Dược điển. Trong nghiên cứu, xây dựng mô 
hình đánh giá giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH- enzym của 
vi sinh vật đại tràng. Mô hình này có tính ổn định và khả thi hơn mô 
hình có sử dụng dịch đại tràng chuột, lợn, người,... của một số tác giả 
đã công bố. 
Về mô hình đánh giá giải phóng in vivo, hiện chưa có nghiên cứu 
sâu về lĩnh vực này, các nghiên cứu chỉ dừng lại ở chụp hình ảnh 
viên và xác định Tlag của viên trong đường tiêu hóa chó, thỏ, người,... 
22 
Mô hình định lượng MTZ trong dịch đại tràng lần đầu tiên xây 
dựng ở Việt Nam. Kết quả cho thấy viên thực nghiệm chủ yếu giải 
phóng dược chất tại đại tràng và hấp thu vào máu không đáng kể. 
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 
KẾT LUẬN 
Từ kết quả nghiên cứu của luận án, có thể rút ra kết luận như sau: 
1. Về xây dựng công thức và quy trình bào chế 
a. Đã bào chế viên nhân metronidazol đạt yêu cầu thử hòa tan và 
độ bền cơ học thích hợp với các phương pháp bào chế lớp bao kiểm 
soát giải phóng: Bao dập và bao bồi. 
b. Đã bào chế được viên MTZ giải phóng tại đại tràng bằng 
phương pháp bao bồi: 
- Lựa chọn được công thức bao viên với thành phần bột bao gồm 
pectin 104 - HPMC K100M. Chất hóa dẻo là DBP. Tỷ lệ lớp bao 
100% so với khối lượng viên nhân. 
Các yếu tố thuộc thành phần công thức như tỷ lệ pectin: HPMC 
K100M, tỷ lệ lớp bao, loại và tỷ lệ chất hóa dẻo có ảnh hưởng nhiều 
nhất đến khả năng giải phóng dược chất của viên bao. 
- Xây dựng được quy trình bào chế viên MTZ giải phóng tại đại 
tràng bằng phương pháp bao bồi quy mô 1000 viên. Tiến hành trên 
thiết bị nồi bao truyền thống với các thông số xác định. Trong đó, các 
yếu tố quy trình là nhiệt độ ủ và thời gian ủ có ảnh hưởng lớn đến cấu 
trúc của lớp bao và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên 
bao. 
c. Đã bào chế được viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng 
bằng phương pháp bao dập: 
- Lựa chọn công thức lớp bao dập với thành phần bột bao gồm 
pectin- HPMC K100M tỷ lệ 90 - 10, tá dược trơn là magnesi stearat- 
23 
talc- Aerosil chiếm 15% khối lượng pectin và HPMC. Tỷ lệ lớp bao 
khoảng 200% so với khối lượng viên nhân. 
- Đã xây dựng quy trình bào chế viên MTZ giải phóng tại đại 
tràng bằng phương pháp bao dập quy mô 5000 viên. Tiến hành trên 
thiết bị bao dập ZPW26 CORE- COVERED TABLET PRESS với 
tốc độ dập viên 1 vòng/phút. 
Kích thước tiểu phân bột bao, thời gian trộn và tốc độ trộn, tỷ lệ tá 
dược trơn và thời gian, tốc độ trộn tá dược trơn ảnh hưởng nhiều đến 
sự đồng đều của khối bột và đồng đều khối lượng viên và bề dày 2 
mặt viên. 
Chế phẩm được bào chế bằng 2 phương pháp bao dập và bao bồi 
có đầy đủ đặc tính của viên giải phóng tại đại tràng với Tlag in vitro 5- 
6 giờ, và giải phóng hoàn toàn dược chất sau 8 giờ. 
2. Xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của chế phẩm 
Đã xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở của viên nén MTZ giải phóng 
tại đại tràng với các chỉ tiêu: tính chất, định tính, độ đồng đều khối 
lượng, độ hòa tan, hàm lượng. 
Viên nén MTZ giải phóng tại đại tràng ổn định chất lượng trong 
suốt thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện 
thường, dự đoán tuổi thọ thuốc trên 36 tháng. 
3. Về đánh giá sinh khả dụng của viên nén metronidazol giải 
phóng tại đại tràng 
a. Xác định vị trí viên nén MTZ giải phóng tại đại tràng trong 
đường tiêu hóa chó bằng phương pháp chụp X-quang: Viên thực 
nghiệm được xác định đến đại tràng sau 5 giờ và 7 giờ đến đại tràng 
xuống, không thấy hình ảnh của viên thuốc tại thời điểm 16 giờ. 
24 
b. Định lượng MTZ trong huyết tương chó: So sánh nồng độ MTZ 
trong huyết tương của viên nén MTZ giải phóng tại đại tràng và viên 
nén quy ước cho thấy, có sự khác biệt rõ ràng về nồng độ MTZ trong 
huyết tương chó của viên nén MTZ GPTĐT và viên nén MTZ quy 
ước. Tại các thời điểm hầu như không có nồng độ MTZ trong huyết 
tương chó với dạng viên nén MTZ giải phóng tại đại tràng. Nồng độ 
MTZ cao nhất trong huyết tương tại thời điểm 15 giờ. 
c. Xác định khối lượng MTZ giải phóng từ viên nén MTZ GPTĐT 
trong dịch đại tràng chó tại thời điểm 16 giờ: Kết quả định lượng 
được khoảng 60 % lượng MTZ được giải phóng từ viên nén MTZ 
giải phóng tại đại tràng. 
ĐỀ XUẤT 
Hoàn thiện công thức và quy trình bào chế viên metronidazol giải 
phóng tại đại tràng ở quy mô lớn hơn. 
Tiếp tục đánh giá độ ổn định và nghiên cứu sâu hơn về sinh khả 
dụng viên giải phóng đại tràng. 
25 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN 
ĐẾN LUẬN ÁN 
1. Nguyễn Thu Quỳnh, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh 
Hải, Võ Xuân Minh (2013), “Nghiên cứu bào chế viên nén 
metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập”, 
Tạp chí dược học,444, tr.17- 20. 
2. Nguyễn Thu Quỳnh, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh 
Hải, Võ Xuân Minh (2014), “Nghiên cứu bào chế viên nén 
metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bột”, 
Tạp chí dược học,457, tr.13- 17. 
3. Phạm thị Thanh Tâm, Nguyễn Thu Quỳnh, Nguyễn Thạch 
Tùng, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải, Võ Xuân Minh 
(2014), “ Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện ủ đến một số đặc tính 
viên bao bồi giải phóng tại đại tràng chứa metronidazol”, Tạp chí 
Nghiên cứu dược &Thông tin thuốc, số 5, tr.175-180. 
4. Thach Tung Nguyen, Thi Minh Hue Pham, Thanh Hai 
Nguyen, Thanh Tam Pham, Thu Quynh Nguyen (2016), 
“Pectin/HPMC dry powder coating formulations for colon specific 
targeting tablets of metronidazole” Journal of Drug Delivery Science 
and Technology, 33, pp.19-27.