Luận án Nghiên cứu bào chế nano nhũ tương nhỏ mắt diclofenac và bước đầu đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
 TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 
Đặng Thị Hiền 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO NHŨ TƢƠNG 
 NHỎ MẮT DICLOFENAC VÀ BƢỚC ĐẦU 
 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA CHẾ PHẨM 
Chuyên ngành: 
Công nghệ dƣợc phẩm và Bào chế thuốc 
Mã số: 62720402 
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
Hà Nội, năm 2016 
 Công trình đã đƣợc hoàn thành tại: 
Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội. 
Bộ môn Vật lý - Hóa lý Trường Đại học Dược Hà Nội 
Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội 
Viện Kiểm nghiệm, nghiên cứu dược và trang thiết bị Y tế quân đội 
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Trần Linh 
PGS.TS. Nguyễn Văn Long 
Phản biện 1: 
Phản biện 2: 
Phản biện 3: 
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường 
Họp tại: 
Vào hồi giờ ngày tháng năm 2016. 
Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam 
 - Thư viện Đại học Dược Hà Nội. 
CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN ÁN 
ADC Acid diclofenac 
AIC The Akaike information criterion 
AUC The area under the curve (Diện tích dưới đường cong) 
AUMC Area under the first moment curve (Diện tích dưới đường 
cong ở thời điểm đầu). 
BCS Biopharmaceutical Classification System (Bảng phân loại sinh 
dược học) 
CĐDH Chất đồng diện hoạt 
CDH Chất diện hoạt 
Cmax Maximum concentration (Nồng độ thuốc tối đa) 
CTBC Công thức bào chế 
CTCL Chỉ tiêu chất lượng 
CTTƯ Công thức tối ưu 
DC Dược chất 
DD Dung dịch 
ĐNH Đồng nhất hóa 
FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc – thực 
phẩm) 
GP Giải phóng 
GPDC Giải phóng dược chất 
HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng) 
HQC High quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ cao) 
IPM Isopropyl myristat 
IVIVC In vitro – in vivo correlation (tương quan in vitro – in vivo) 
KTG Kích thước giọt 
LC-MS Liquid chromatography–mass spectrometry (Sắc ký lỏng khối 
phổ) 
LLOQ Lower Limit of Quantification (Giới hạn định lượng dưới) 
LQC Lower quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp) 
MCT Medium-chain triglycerides (triglycerid có acid béo mạch 
trung bình) 
MQC Middle quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ 
trung bình) 
MRT Mean residence time (Thời gian lưu trung bình) 
MT Môi trường 
MTPT Môi trường phân tán 
NaDC Natri diclofenac 
NNT Nano nhũ tương 
PdI Polydispersity index (chỉ số đa phân tán) 
RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) 
SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn) 
SKD Sinh khả dụng 
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở 
TEM Transmission electron microscopy (Hiển vi điện tử truyền 
qua) 
Tmax Maximum time (Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa) 
 1 
MỞ ĐẦU 
Tính cấp thiết của luận án 
Công nghệ nano đã và đang tạo ra một cuộc cách mạng lớn trong bào 
chế thuốc hiện đại. Sử dụng công nghệ nano để thiết kế các hệ phân phối 
thuốc mới đã tạo nên sự phát triển của ngành y học, hứa hẹn những tiến bộ 
đột phá trong điều trị và chẩn đoán. Tuy nhiên, trong ngành công nghiệp 
dược phẩm Việt Nam, các chế phẩm được bào chế theo công nghệ nano vẫn 
còn mới mẻ và chưa được ứng dụng vào sản xuất. 
Diclofenac là một DC điển hình của nhóm NSAIDs, có khả năng 
ngăn chặn sự co đồng tử xảy ra trong quá trình lấy tinh thể đục, làm giảm 
viêm và đau trong tổn thương biểu mô giác mạc sau phẫu thuật. Diclofenac 
là một dược chất có độ hòa tan kém, các chế phẩm thuốc nhỏ mắt 
diclofenac hiện có trên thị trường chủ yếu ở dạng dung dịch có hiệu quả 
điều trị không cao. 
NNT là một trong số các hệ bào chế có cấu trúc nano đã và đang 
nhận được sự quan tâm của rất nhiều các nhà khoa học trên thế giới. Nhiều 
nghiên cứu đã chứng minh, NNT làm tăng tỉ lệ hấp thu thuốc vào các mô 
bên trong mắt, tăng thời gian lưu thuốc trước giác mạc, cải thiện SKD và 
hiệu quả điều trị tại mắt. Các nghiên cứu cũng chỉ ra đây là hệ phân phối 
thuốc tại mắt tiềm năng cho các DC thuộc nhóm II, III trong bảng phân loại 
sinh dược học (BCS). 
 Chính vì vậy, nghiên cứu bào chế nano nhũ tương nhỏ mắt chứa 
diclofenac và bước đầu đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm là vấn đề cấp 
thiết, có ý nghĩa khoa học, góp phần phát triển nghiên cứu, bào chế thuốc 
theo công nghệ nano ở Việt Nam. 
Mục tiêu của luận án 
1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế nano nhũ tương nhỏ 
mắt diclofenac 0,1% ở quy mô phòng thí nghiệm. 
2. Nâng quy mô bào chế, dự thảo được tiêu chuẩn cơ sở, đánh giá độ 
ổn định cho nano nhũ tương nhỏ mắt diclofenac 0,1%. 
 2 
3. Đánh giá được sinh khả dụng của chế phẩm trên thỏ thí nghiệm và 
bước đầu thiết lập được tương quan in vitro – in vivo của chế phẩm. 
Những đóng góp mới của luận án 
Lần đầu tiên ở Việt Nam, nano nhũ tương nhỏ mắt diclofenac được 
tiến hành nghiên cứu tương đối đầy đủ: từ lựa chọn công thức bào chế, xây 
dựng quy trình bào chế, nâng quy mô, dự thảo tiêu chuẩn cơ sở, nghiên cứu 
độ ổn định, đánh giá SKD in vivo trên súc vật đến thiết lập tương quan 
in vitro – in vivo. Luận án đã có những đóng góp mới như sau: 
- Xây dựng công thức và quy trình bào chế cơ bản nano nhũ tương 
nhỏ mắt diclofenac bằng thiết bị siêu âm, thiết bị siêu âm kết hợp đồng nhất 
hóa áp suất cao, thiết bị phân cắt tốc độ cao. 
- Xây dựng mô hình đánh giá SKD của chế phẩm nano nhũ tương 
nhỏ mắt chứa diclofenac trên mắt thỏ. Mô hình này cho thấy, chế phẩm có 
khả năng kéo dài thời gian lưu thuốc trước giác mạc và làm tăng thấm dược 
chất qua giác mạc nên cải thiện SKD của chế phẩm hơn so với dạng dung 
dịch đối chiếu. 
- Xây dựng mô hình và thiết lập tương quan in vitro – in vivo. Tương 
quan sau khi thiết lập được ứng dụng trong xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho 
chế phẩm và có thể sử dụng để nghiên cứu phát triển sản phẩm, kiểm soát 
chất lượng sản phẩm. 
Cấu trúc của luận án 
 Luận án gồm 149 trang không kể tài liệu tham khảo và phụ lục, 58 
bảng, 37 hình, 165 tài liệu tham khảo. Bố cục gồm: Đặt vấn đề (1 trang), 
tổng quan (32 trang), nguyên liệu, trang thiết bị, nội dung và phương pháp 
nghiên cứu (21 trang), Kết quả nghiên cứu (73 tr ... ử kích ứng mắt trên thỏ 
Kết quả nghiên cứu chỉ ra nano nhũ tương nhỏ mắt diclofenac không 
có các dấu hiệu gây kích ứng trên mắt thỏ. 
3.8. Nghiên cứu sinh khả dụng của nano nhũ tƣơng nhỏ mắt trên thỏ 
thí nghiệm 
3.8.1. Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng diclofenac trong dịch tiền 
phòng 
Kết quả thẩm định cho thấy phương pháp định lượng có tính đặc 
hiệu đối với acid diclofenac. Trong khoảng nồng độ khảo sát, có sự tương 
quan tuyến tính giữa nồng độ diclofenac trong thủy dịch với diện tích pic 
thu được, giới hạn định lượng dưới là 516,3 ng/ml. Phương pháp định 
 18 
lượng đạt độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày. Diclofenac trong 
thủy dịch và trong mẫu xử lý đạt độ ổn định trong 24 giờ. 
3.8.2. Đánh giá sinh khả dụng và các thông số dƣợc động học 
3.8.2.1. Xác định nồng độ dược chất trong dịch tiền phòng 
Bố trí 6 lô thỏ thí nghiệm theo quy trình đã mô tả với quy ước là mắt 
trái nhỏ dạng nano nhũ tương và mắt phải nhỏ dạng dung dịch. Tính toán và 
xử lý số liệu theo phương pháp đã trình bày thu được kết quả nồng độ dược 
chất – thời gian của hai dạng bào chế như hình 3.33. Kết quả cho thấy đồ thị 
nồng độ dược chất trong dịch tiền phòng biến thiên khá phức tạp và có sự dao động 
lớn của giá trị nồng độ này giữa các cá thể thỏ. 
Hình 3.33: Đồ thị biểu diễn đƣờng cong nồng độ - thời gian (n = 6) 
3.8.2.2. Xây dựng đường biểu diễn mức độ giải phóng in vivo của nano 
nhũ tương so với dung dịch 
Kết quả được trình bày ở bảng 3.53 
Bảng 3.53. Tỉ lệ giải phóng in vivo của NNT so với dung dịch 
Thời 
gian(phút) 
10 20 30 40 50 60 75 90 105 120 150 180 
** 0,949 0,949 1,087 1,229 1,230 1,232 1,232 1,232 1,439 1,649 1,649 1,649 
**Tỉ lệ giải phóng in vivo của NNT so với dung dịch 
 19 
3.8.2.3. Khảo sát một vài thông số dược động học 
Sử dụng phần mềm Phoenix WinNonlin 6.3, lựa chọn phương pháp 
không dựa trên mô hình ngăn để tính toán các thông số λz, Cmax, Tmax, 
AUC0-180, AUC0-∞, MRT. Kết quả thu được trình bày ở bảng 3.54 
Bảng 3.54: Các thông số dƣợc động học tính toán nhờ phần mềm 
Phoenix WinNonlin 6.3 
Thông số NNT Dung dịch 
λz (phút
-1
) 0,016 0,014 
Cmax (ng/ml) 2191 1546 
Tmax (phút) 120 10 
AUC0-180 (ng/ml phút) 246220 176440 
AUC0-∞ (ng/ml phút) 295216 207575 
MRT (phút) 113,81 104,68 
Như vậy có thể sơ bộ nhận xét, dạng nano nhũ tương có Cmax và AUC 
cao hơn, Tmax và MRT dài hơn so với dung dịch nhỏ mắt. 
3.9. Xây dựng tƣơng quan in vitro – in vivo trong thiết kế công thức 
nano nhũ tƣơng nhỏ mắt diclofenac 
3.9.1. Đánh giá giải phóng dƣợc chất in vitro 
Tiến hành thử nghiệm giải phóng, lựa chọn các môi trường giải 
phóng là các hệ đệm phosphat có pH 4,0; 4,5; 5,8; 6,8; 7,4. Màng giải 
phóng là màng thẩm tích. Kết quả nhận thấy khi pH của môi trường đệm 
càng tăng thì phần trăm DC GP tăng theo thời gian bởi lẽ ADC ít tan trong 
nước, có độ tan thay đổi theo pH. Khi môi trường đệm có tính base hơn làm 
tăng độ tan của ADC từ đó phần trăm DC GP qua màng thẩm tích tăng và 
cao hơn ở môi trường đệm có pH cao (môi trường đệm phosphat pH 7,4 sau 
3 giờ GP được 32,09% DC) và môi trường đệm phosphat pH 7,4 có chứa 
Tw 80 và ethanol phần trăm DC GP sau 3 giờ đạt mức cao nhất gần 40% 
(khi môi trường đệm chứa 30% ethanol và 0,2% Tw 80 thì sau 3 giờ GP 
được 38,86% DC). 
 20 
3.9.2. Mô hình hóa đồ thị giải phóng 
Kết quả cho thấy mô hình GP DC trong các môi trường khác nhau 
tương đối phù hợp với mô hình Double Weibull (với 6 điều kiện thử GP), 
sau đó là mô hình Hill (với 4 điều kiện thử GP), mô hình Weibull (với 3 
điều kiện thử GP) và mô hình Makoid-Banakar (với 2 điều kiện thử GP). 
3.9.3. Thiết lập tƣơng quan 
Mô hình tương quan phù hợp nhất là mô hình có giá trị AIC nhỏ nhất 
Môi trường đệm phosphat pH 5,8 tương ứng với mô hình Weibull mô tả tốt 
nhất sự GP. Mô hình tương quan PT1: 
 (Thời gian: Tvivo = = ) 
là mô hình tương quan in vitro – in vivo của NNT diclofenac; mô hình này 
được lựa chọn trong các hướng nghiên cứu tiếp theo của luận án. 
3.9.4. Ứng dụng tƣơng quan in vitro – in vivo trong xây dựng chỉ tiêu 
giải phóng dƣợc chất của nano nhũ tƣơng 
Kết quả cho thấy khi thay đổi môi trường giải phóng đệm phosphat 
pH 7,4 bằng môi trường đệm phosphat pH 5,8; kiểm định t-test cho thấy 
không có sự khác nhau về phần trăm giải phóng dược chất giữa mẫu nano 
nhũ tương được bào chế ở quy mô 100 ml và các mẻ 001*, 002*, 003* ở 
quy mô 1000 ml (* với P > 0,05) trong cùng điều kiện. Phân tích phương 
sai ANOVA cho thấy không có sự khác nhau về phần trăm giải phóng dược 
chất ở cùng thời điểm nghiên cứu ở 3 mẻ 001*, 002*, 003* với quy mô 
1000 ml (* với Pvalue > 0,05). Căn cứ nghiên cứu đã thực hiện tại mục 3.4, 
3.5, 3.6, 3.7, tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm nano nhũ tương được đề xuất. 
 Bảng 3.58. Tiêu chuẩn chất lƣợng của nano nhũ tƣơng nhỏ mắt diclofenac 
STT CTCL Yêu cầu 
1 Tính chất Lọ chất dẻo HDPE 10 ml, màu trắng, bên 
trong có chứa NNT màu trắng đục hoặc 
trong mờ, không mùi 
2 Giới hạn cho phép về 
thể tích 
Thể tích nhũ tương nằm trong giới hạn 
100% đến 110% thể tích ghi trên nhãn 
3 Định tính Dương tính với diclofenac 
 21 
STT CTCL Yêu cầu 
4 Định lượng Hàm lượng ADC (C
14
H
11
Cl
2
NO
2) phải đạt 
từ 90,0 đến 110,0% so với hàm lượng ghi 
trên nhãn 
5 Phần trăm DC GP in 
vitro theo thời gian tại 
môi trường pH 5,8* 
1giờ: < 10% 
2 giờ: 10 – 15% 
3 giờ: 15 – 25% 
6 KTG nhũ tương KTG nhũ tương TB phải nhỏ hơn 200 nm, 
chỉ số đa phân tán (PdI) phải nhỏ hơn 0,4 
7 Thế zeta Giá trị tuyệt đối của thế zeta phải không 
dưới 30 mV 
8 pH 6,0 – 8,0 
9 Độ vô khuẩn Đạt vô khuẩn 
*Màng giải phóng: màng Spectra/Por® 2 Dialysis Membrane (hãng 
Spectrum Laboratories) 12-14 kD. 
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 
4.1. Về acid diclofenac 
Từ các kết quả nghiên cứu khảo sát ban đầu và tham khảo tài liệu 
nghiên cứu trước đó, acid diclofenac đã được nhóm nghiên cứu lựa chọn để 
bào chế NNT nhỏ mắt diclofenac. Đây được coi là nghiên cứu đầu tiên lựa 
chọn DC là ADC cho chế phẩm thuốc nhỏ mắt. 
4.2. Về bào chế nano nhũ tƣơng 
4.2.1. Về công thức bào chế 
Dung môi pha dầu có vai trò rất quan trọng trong hệ do nó ảnh 
hưởng đến việc hình thành nhũ tương và độ tan của DC. Thành phần dầu 
IPM khi thay đổi về lượng cũng ít ảnh hưởng tới kích thước giọt tuy nhiên 
với thành phần dầu Miglyol, Labrafac tăng sẽ làm tăng kích thước giọt. 
Trong nghiên cứu, lựa chọn ba CDH không ion hóa là: Cre EL (HLB 
12 - 14), Tw 80 (HLB 15), Span 80 (HLB 4,3) – là những CDH dung hợp 
tốt với mắt. Hơn nữa, các chất diện hoạt được lựa chọn cũng cho tổng chỉ 
số HLB nằm trong khoảng từ 8 – 18 sẽ dễ dàng tạo NNT dầu/ nước. 
Transcutol HP được lựa chọn là CĐDH, cũng là đồng dung môi (do có khả 
năng hòa tan nhiều DC, làm tăng độ tan của DC trong pha dầu) và có nhiều 
ưu điểm: ít kích ứng, đã được sử dụng cho các chế phẩm nhãn khoa, có khả 
năng cải thiện tính thấm DC qua giác mạc. 
 22 
4.2.2. Về thiết bị bào chế 
NNT diclofenac được bào chế bằng kỹ thuật siêu âm, kỹ thuật siêu 
âm kết hợp ĐNH áp suất cao, kỹ thuật phân cắt tốc độ cao, kết quả nghiên 
cứu chỉ ra quy trình bào chế NNT bằng kỹ thuật siêu âm là phù hợp nhất khi 
sử dụng ở quy mô phòng thí nghiệm. 
4.3. Về khả năng giải phóng in vitro của nano nhũ tƣơng nhỏ mắt 
diclofenac 
Lượng dược chất được giải phóng từ NNT nhỏ mắt diclofenac phụ 
thuộc vào toàn bộ các yếu tố của quy trình bào chế và thành phần công 
thức. 
4.4. Về nghiên cứu độ ổn định 
Để hoàn thiện quy trình sản xuất nano nhũ tương diclofenac cần có 
nghiên cứu về độ ổn định trong thời gian dài hơn nhằm đánh giá chính xác 
độ ổn định và tuổi thọ của chế phẩm. 
4.5. Về xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 
Tiêu chuẩn cơ sở của chế phẩm nhũ tương nano nhỏ mắt mới chỉ đề 
xuất cho các mẻ ở quy mô nhỏ. Do đó kết quả nghiên cứu chỉ mang tính 
chất tham khảo cho các nghiên cứu ở quy mô lớn hơn. 
4.6. Về nghiên cứu tính kích ứng 
Thử nghiệm theo tiêu chuẩn ISO 10993-10: 2002 (E); B.3 “ Ocular 
Irritation test” cho thấy chế phẩm không gây kích ứng mắt. Thực nghiệm 
theo thử nghiệm này đảm bảo tính đạo đức và không gây đau đớn trên động 
vật. 
4.7. Về đánh giá sinh khả dụng in vivo 
4.7.1. Về định lƣợng diclofenac trong dịch tiền phòng 
Phương pháp định lượng diclofenac bằng HPLC với detector DAD như 
đã tiến hành ở các nghiên cứu trước đồng thời tăng thể tích tiêm mẫu lên 50 
μL và thêm chuẩn vào các mẫu phân tích đã được lựa chọn. Để thực hiện 
định lượng diclofenac trong dịch tiền phòng, quy trình thẩm định phương 
pháp phân tích dịch sinh học theo tiêu chuẩn của FDA về tính đặc hiệu, độ 
đúng, độ lặp lại, độ tuyến tính và giới hạn định lượng. Phương pháp này 
vẫn có thể cho kết quả đủ tin cậy và chính xác trong phạm vi của mục tiêu 
nghiên cứu. 
 23 
4.7.2. Về lựa chọn mô hình dƣợc động học và thiết lập tƣơng quan in 
vitro – in vivo 
Dữ liệu hòa tan in vitro qua các môi trường GP khác nhau đã được 
thiết lập tương quan với bốn mô hình GP Mô hình Hill, Mô hình Weibull, 
Mô hình Double Weibull, Mô hình Makoid – Banakar; chỉ số AIC nhỏ nhất 
trong các mô hình GP quyết định mô hình nào là phù hợp cho từng môi 
trường. Kết quả nghiên cứu chỉ ra tương quan in vitro – in vivo của NNT 
diclofenac dùng cho nhãn khoa rõ ràng nhất ở điều kiện thử GP pH 5,8, 
thiết bị bình Franz, tốc độ 400 vòng/phút theo mô hình Weibull. 
Trong giới hạn của luận án, thiết lập tương quan in vitro – in vivo của 
NNT nhỏ mắt diclofenac chỉ dừng lại ở những bước đầu tiên là lựa chọn 
được điều kiện thiết lập tương quan và mô hình động học phù hợp. Điều 
kiện thiết lập tương quan được áp dụng trong việc xây dựng tiêu chuẩn cơ 
sở cho chế phẩm nano nhũ tương diclofenac. Nghiên cứu này chỉ nhằm định 
hướng cho các nghiên cứu tiếp theo trong việc ứng dụng tương quan IVIVC 
để lựa chọn công thức bào chế thích hợp hay có thể tiến tới thay thế các 
nghiên cứu in vivo trong tương lai. 
KẾT LUẬN 
1. Bào chế nano nhũ tƣơng diclofenac 
ADC lần đầu tiên được sử dụng làm hoạt chất chính trong công thức 
NNT nhỏ mắt. Lần đầu tiên, NNT diclofenac 0,1% đã được tiến hành bào 
chế bằng thiết bị phân cắt tốc độ cao và thiết bị siêu âm, thiết bị siêu âm kết 
hợp với ĐNH áp suất cao với các quy trình bào chế cơ bản. 
Chế phẩm hình thành được tiến hành đánh giá khả năng GP DC in 
vitro, đánh giá ảnh hưởng của các thành phần CT đến một số đặc tính vật lý 
của NNT, đánh giá ảnh hưởng của các thành phần đến khả năng GP in vitro 
của NNT nhỏ mắt. 
Lượng thành phần dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt đều có 
ảnh hưởng tới khả năng giải phóng in vitro của chế phẩm. Thành phần đệm 
borat cho điện thế zeta cao, tạo sự ổn định cho hệ. NNT có thành phần dầu 
IPM cho thấy sự đồng nhất và ổn định khi qua các thiết bị bào chế khác 
nhau. Quy trình bào chế bằng kỹ thuật siêu âm cho thấy sự phù hợp khi sử 
dụng ở quy mô phòng thí nghiệm. 
Các mẫu NNT được hình thành ổn định đều có KTG nhỏ hơn 300nm, 
chỉ số đa phân tán PdI ~ 0,3, giá trị tuyệt đối của thế zeta lớn hơn 30 mV và 
tỉ lệ DC được nhũ hóa luôn lớn hơn 90%. 
 24 
2. Nâng quy mô, dự thảo TCCS, đánh giá độ ổn định 
Do điều kiện phòng thí nghiệm, nghiên cứu chỉ tiến hành nâng quy mô 
từ 100 ml lên 1000ml. Thiết kế 3 mẻ với quy mô 1000 ml, đánh giá tính lặp 
lại của quy trình bào chế. Kết quả cho thấy không có sự sai khác giữa các 
chỉ tiêu chất lượng giữa các mẻ ở quy mô 1000 ml trong cùng điều kiện 
nghiên cứu. 
Căn cứ các kết quả nghiên cứu thu được dự thảo tiêu chuẩn chất lượng 
của NNT nhỏ mắt diclofenac đã được đề xuất với 12 tiêu chí (tính chất, giới 
hạn cho phép về thể tích, định tính, định lượng, phần trăm GP DC, KTG 
nhũ tương, thế zeta, độ nhớt, pH, độ vô khuẩn, tỉ lệ dược chất nhũ hóa). 
Nano nhũ tương sau khi tiến hành nghiên cứu độ ổn định sau 6 tháng, 
với sự trợ giúp của phần mềm Mini Tab, tuổi thọ được dự đoán là 24 tháng. 
3. Đánh giá sinh khả dụng, thiết lập tƣơng quan in vitro – in vivo 
Việc đánh giá SKD của thuốc nghiên cứu trên mắt thỏ đã chứng minh 
NNT diclofenac có khả năng kéo dài thời gian lưu thuốc trước giác mạc và 
làm tăng thấm DC qua giác mạc nên cải thiện SKD của chế phẩm hơn so 
với dạng DD đối chiếu. Các kết quả nghiên cứu về đánh giá SKD của NNT 
nhỏ mắt diclofenac đã góp phần định hướng cho các nghiên cứu mới trong 
việc đánh giá SKD của các thuốc có cấu trúc nano. NNT nhỏ mắt 
diclofenac sau khi được đánh giá SKD in vitro, SKD in vivo đã được thiết 
lập mô hình tương quan in vitro – in vivo. Kết quả nghiên cứu cho thấy 
tương quan in vitro – in vivo của NNT dùng cho nhãn khoa rõ ràng nhất ở 
điều kiện thử giải phóng qua môi trường đệm phosphat pH 5,8, thiết bị bình 
Franz, tốc độ khuấy 400 vòng/phút theo mô hình Weibull. Đây là môi 
trường GP thích hợp nhất cho các nghiên cứu tiếp theo của chế phẩm NNT 
diclofenac để có một mô hình tương quan phù hợp giữa quá trình GP thuốc 
in vitro và hấp thu thuốc in vivo. Môi trường đệm phosphat (0,01 M) pH 
5,8 được tiến hành lựa chọn để làm môi trường giải phóng xây dựng TCCS 
cho chế phẩm NNT nhỏ mắt diclofenac. 
ĐỀ XUẤT 
1. Hoàn thiện quy trình bào chế nano nhũ tương diclofenac 0,093% trên 
quy mô lớn hơn. 
2. Đánh giá độ ổn định dài hạn để xác định chính xác tuổi thọ của nano 
nhũ tương diclofenac 0,093%. 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 
1. Đặng Thị Hiền, Vũ Ngọc Mai, Nguyễn Trần Linh (2012), “Nghiên 
cứu bào chế và bước đầu đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro 
của nano nhũ tương nhỏ mắt diclofenac”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, tập 
37, số 1, tr. 27-32. 
2. Đặng Thị Hiền, Nguyễn Hồng Vân, Nguyễn Thị Phượng, Nguyễn 
Trần Linh (2013), “Nghiên cứu bào chế nano nhũ tương nhỏ mắt diclofenac 
bằng thiết bị phân cắt tốc độ cao”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, tập 38, số 
1, tr. 7-12. 
3. Đặng Thị Hiền, An Phương Hà, Quản Duy Quang, Vũ Ngọc Mai, 
Nguyễn Trần Linh (2015), “Đánh giá sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt 
nano nhũ tương diclofenac trên mắt thỏ”, Tạp chí Nghiên cứu dược và 
Thông tin thuốc, tập 6, số 4, tr. 19-23.